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颜光美,药理学家,中山大学副校长,曾先后在美国国立卫生研究院精神卫生研究所和印第安纳大学药理与毒理系进行博士后学习和客座研究工作。1996年回国,后担任中山医科大学副校长。1998年,他兼任中山医科大学附属三院院长期间实行医疗设备采购的公开招标,比常规采购节约资金20%以上,却因触动即得利益,于一周后被免职。这件事,成为当时著名的“阳光事件”。

2014年10月,颜所在的实验室在PNAS上发表论文,报告了他们发现的一种能够杀灭某些肿瘤细胞的天然病毒M1,从而再次成为新闻热点,部分媒体将这次发现报道为“攻克癌症”,甚至有患者不顾该疗法尚无人体实验数据,强行要求使用该病毒制剂。本文作者,科学松鼠会会员小蓟因此次发现,来到了颜的实验室,本文为针对研究的解析,并附上采访实录。

“癌症这件事情非常复杂,复杂性超出我们(人类)的预期。”提到自己的研究,颜光美先做了这样的背景介绍。这位湖南口音的广州人具有把一项科学研究讲得曲折跌宕又峰回路转的天分。他的一个学生说,“你真该去听听颜老师讲课”,数个分别拥有生物学、病毒学、临床医学学习背景的学生都是听过他课后来到了中山大学医学院校区里的那间实验室。

实验室所在的大楼离动物房大约10分钟路程,根据大学官网上的介绍,这间实验室主要“从事神经科学的研究”,“同时,也从事脑瘤治疗新方法的研究”。实验室里,这位药理学教授继续讲:癌症的复杂性在于,“表面上看上去实体瘤就是体内长了个包块,但实际上,目前发现,组成这个包块的细胞有很多差异性,针对某一种细胞杀灭时,其他未被杀灭的种类仍会继续增殖,又变成肿瘤中的主流”,目前的癌症治疗中,最困难的抗药性和复发问题因此而来。

今年,这里的研究团队在《美国科学院院刊》上发表的一篇名字拗口的论文让他成了新闻人物。那是关于一种新的抗癌方法——溶瘤病毒M1,而与之相关报道带来了一系列意想不到的效果。论文9月10日被接受,10月6日刊出,之后,自10月中旬开始,好几个晚上,作为论文的通讯作者,颜光美需要回复280-300封左右的患者来信,“还有很多患者要跑到我的办公室来”,这使得这位药理学家很无奈,“现在还只是处于实验室阶段”。

这一切,需要追溯到关于他们溶瘤病毒研究的报道,部分报道中,中国科学家“找到癌细胞天敌”,甚至,“消灭癌症”之说随处可见,那些报道中的癌症,仿若只是屠刀下的一头柔弱的羔羊。问颜光美怎么看这些报道,他低头沉思后陈述了自己接受采访的始末,然后,很委婉地表示,“参与报道的记者……写作有不同的角度,不同的风格,使用不同的比喻,我觉得,大概是这些会给公众造成一些不准确的理解。”对报道的事情阐述差不多的时候,他终于忍不住表达了小小的批评意见:“一定要写准确,不能写过头。在药物研发,癌症,生命攸关的这类问题上,一句话写过头,整个报道就不真实了。”

于是,先从癌症谈起。

化疗、靶点药、病毒

癌症是一种古老的疾病,它源于我们体内某些细胞不正确地增殖,出于某些我们目前尚不完全明白的原因,“坏”细胞脱离了正常的新陈代谢,成为无限增殖的不死细胞。最初,人们对付这类细胞的办法是切除,显然,这是个好主意,但很多情况下,并不能进行手术切除。上世纪的上半叶,人们终于找到了多种化学物质可以在一定程度上阻止癌细胞的增殖,它们或剥夺细胞分裂所需的某种重要营养,或阻挠细胞分裂所需的构架,从而开启了“化疗时代”。从原理上来讲,这些化学药物针对的主要是癌细胞增殖快的特点——如若阻碍细胞分裂,受影响最大的是癌细胞而非正常细胞。然而,生长是癌症的标志,同样也是生命的标志,一种针对细胞生长的毒素,最终会攻击正常的细胞生长,同时,人体中生长最快的细胞会从一开始就像癌细胞一样承受化疗药物的攻击,结果造成患者头发脱落、皮肤干燥、口腔溃疡……

上世纪60年代,美国尼克松政府曾有两个计划,一个是登月,一个是攻克癌症,当时的人们认为,攻克癌症比上月球容易得多,然而,事实并非如此,随着时间流逝,化疗的局限性和缺陷日渐显现。比如,颜向我们提供的另外两种化疗的局限:某些癌细胞通过休眠躲过了专门针对“快速分裂特性”的打击,所以,停药后癌症复发;肿瘤细胞生长到一定程度会释放一种提醒其他癌细胞不要生长太快的信号,把长得最快的细胞干掉后,没人释放信号,原本被抑制的癌细胞觉醒了……

化疗时代之后,“精确制导”成了癌症研究的重点。根据各种癌症各自不同的弱点,各种小分子和大分子的靶向药物开始出现……而在这所实验室,最初的想法是针对颅内肿瘤。那类肿瘤在大脑中盘根错节,很难通过手术切除。人体用来防止毒素进入大脑的进化产物——血脑屏障很好地保护了大脑里的那颗肿瘤,使得很多化疗药物无法发挥作用。“我们选择M1时,引发我们兴趣的是它的一个特性,它可以跨过血脑屏障。后来发现,这个病毒对肝癌、肠癌、膀胱癌的有效性比对脑癌还要大。”

M1病毒的发现可以追溯至上世纪60年代。1964年7月14日,为了研究南方的传染性疾病,一群来自北京的科学家在海南岛的保亭县抓获了50只蚊子,从这些蚊子体内,他们分离出了这种病毒。这种病毒属于盖他病毒,外观通常是圆形,圆形外壳里卧着一条单股正链RNA。这些科学家发现M1除了在马身上会引起非常轻微的类似感冒的症状,对人和绝大多数动物都几乎没有致病性,不会引起什么症状。它可以伤害体重低于12克的小鼠,但如果小鼠再长大一点,M1对它便全无作用了。于是,以致病微生物为主要研究对象的那批科学家对M1丧失了兴趣,命名后,病毒被封藏。几十年后,这种从未感染过人的病毒吸引了颜光美他们的注意,这不仅因为非致病病毒的安全性较高,而且,因为人类的免疫系统不认识M1,这避免了“出师未捷身先死”的悲惨结局,为它争取到到达病灶的宝贵时间。

M1的发现过程是一系列逻辑清晰的实验设计。最初,文章的另一位通讯作者,现在已经是副教授的胡骏在当时刚入实验室,尝试过一系列非致病病毒后,他们发现M1病毒可以杀死大鼠的脑癌细胞。5年后,到2009年,在《细胞周期》(Cell Cycle)上,颜光美与胡骏就发表论文报告了他们在M1病毒身上的新发现——这种病毒在体外试验中能够杀灭癌细胞。

之后,经验证M1不仅杀死脑癌细胞,而且可杀死多种人类癌细胞,并且不伤害正常细胞。再之后的难点是“找到病毒的选择性机制”。6个人,花了5年的时间,筛选出50多个基因,最终,找到了一个叫做ZAP的基因。

ZAP表达的一种锌指蛋白可以抑制M1病毒的复制,在ZAP高表达的细胞中,M1不起作用,而在ZAP低表达的细胞中,M1就成了一种强大的病毒,造成细胞凋亡。妙处在于,正常细胞都是ZAP高表达的细胞,而69%的肝癌,52%的结肠癌,61%的膀胱癌的癌组织中,ZAP的表达都低于癌旁组织。这也就为M1选择性地杀灭癌细胞提供了便利。

“找到机制才算把研究做完,而且找到了机制有利于之后给药时进行个体化施治”,个体化医疗是医学界近几年的热门概念,在这里,个体化施治就意味着,可以通过检测病人癌细胞是否ZAP低表达,来判断M1对他们身上的癌症是否有效,进而决定是使用M1,还是仍使用常规疗法。

病毒抗癌,这听上去新鲜而令人振奋,不过,在医学界,溶瘤病毒却并不是什么新鲜玩意儿,在那篇刚刚发表的论文前言中,几位作者就曾回顾了这世上的那些成功的溶瘤病毒们,那些溶瘤病毒大多由腺病毒进行基因改造而来,而M1是一种天然的非致病病毒,一种人体从未见过的“新病毒”——对新病毒,人体产生抗体需要两周,这时间,足够M1到达病灶了。

与小分子靶点药物相比,溶瘤病毒的另一个特点则是“激发免疫”。“病毒摧毁癌细胞后,肿瘤细胞的碎片会刺激机体的免疫系统,从而激活免疫系统对癌细胞杀灭,有时,溶瘤病毒疗法会被归类到癌症的免疫疗法中。”M1是否有这类效应?“在免疫健全的小鼠上M1病毒的治疗效果比免疫缺陷的小鼠身上稍微好一些。”

当然,“这些只是我们从科学出发的推测,尚无人体实验的数据。”这是必须的补充。目前,实验室已经开始了在灵长类身上的预实验,而临床试验?“最快也要三年吧”。

最满意的研究

问颜光美,怎么看对临床医生的论文要求?他说:“你不能老要求临床医生去做那种以实验室指标为主的研究,发那种论文……这种作法,对临床医生的成长是有妨碍的。”“该另外寻找更科学、更能被临床医生接受,对社会更有促进的一种指标体系。而非现在这个基于实验室研究水平的考核体系。”

读书时,“觉得做医生去救人是一个一个去救的,但发明一种药,你就可以一下子拯救成千上万的人”,这位医学院的毕业生选择了做基础研究,而不是临床。1996年,颜光美放弃美国优厚的工作条件归国,之后的一年中,有12位博士生受他的感召归国,这在当时还非常罕见。1999年,担任中山医科大学附属三院院长的颜光美按照国际惯例进行了医疗设备采购的公开招标,比常规采购节约资金20%以上,被誉为“阳光下的交易”,8天后,颜光美的院长职位被免除,其理由是:“公开招标在医疗界造成不良影响,而且没有请示上级”。这次“阳光下的事件”及隐藏在背后的中国医疗体制的顽疾,在国际国内都造成了巨大影响,在当时的报道中,颜被认为是一个“新理想主义者”。

15年后,这位药理学家说,自己“最喜欢的事情是做研究”。不过,令他最满意的研究却并并非M1,而是一种针对中风的神经元保护剂——“近年的《经济学人》上报道过类似的至少9个药物临床试验的失败,其中特别重要的一个来自阿斯利康公司,那个药物的失败,意味着15亿英镑付之东流”。而他的研究,目前已经耗时18年,之前的9年找到了一种化合物,却因为制造工艺太繁杂,不可能进行大规模工业生产而放弃。利用失败的那个化合物的经验,他们又筛选发现了一种新功能的胆固醇代谢产物,大约2015年初,就要正式进行临床试验,“领先M1至少三年”。

让颜光美更满意的是,“那个药物的研发过程中,几个很有意思的发现”,包括发现了牛黄中真正的起效成分,一种起神经保护作用的小分子。在今年的8月底,相关的研究发表在了《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上,“我在康奈尔大学的导师Steven Paul看到了这篇文章,还特意发信称赞了我们这个研究”。

“这项研究,比M1所用的时间更长,结果也让我更吃惊,这也是为什么我会更喜欢研究工作的一个原因。”

回忆15年前,颜光美的回应是,“到现在都不愿意多谈”。“当时我们刚从国外回来对国内的医疗领域也不太了解,当时的动机非常单纯。(现在看来)当时的整个社会也许还没有做好准备。”不过,一件幸事也许是,他获得了更多的时间和精力投入科研工作。“毕竟,无论对于持什么样管理理念的管理者,科学研究工作都是比较容易获得支持的”。

那之后,这位科学家的主要工作集中于大学和他的实验室,作为学校的副校长,他像学生们实验室轮转一样曾经负责过学校的科研、教学,或是学生工作,繁琐的杂务之外,他最喜欢的是在实验室的时光。每周的周一周三晚上7-9点,只要不出差,他会固定地参与学生们的实验室例会,周一讨论文献,周三讨论自己实验室的研究,以及相关领域的进展。周六周日,如果没有其他工作,他也会出现在实验室。

目前,除了日常和实验室的工作,他会进行电子阅读,喜欢读历史类的书。他最崇拜的人是达尔文。在达尔文那个时代,有人发明了电灯,有人发明和改良了蒸汽机,这令人类的生活变得便利,而只有达尔文的进化论,“让人变得聪明起来。”

“我们现在应用了大量的分子手段证明的一个东西,人家只要坐着船,到各地去看一看,看看鸟的嘴巴,看看动物尾巴变长变短了,就能发现这些东西的纽带是进化。我就经常在想,这个人是怎么想出来的这些东西。达尔文,把整个人类从愚昧状态下解放出来了。”

对话

小蓟:美国的医生需要先读4年综合性大学,然后再进专门的医学院学习4年,然后实习、住院医等等,通过了各种关卡才能行医。但在国内,可能有些医生只读了个5年的本科就出来行医了。有人认为这种教育体系是中国医疗质量不高的原因之一,以您在医学教育方面的经验,您怎么看这个问题?

颜:我是觉得,尽管现在有很多批评,但中国的医疗教育制度,在为数量庞大的国人提供医疗保障方面,还是发挥了很大作用的。国际上看来,美国的模式,像律师一样,医生是一个职业教育,必须先接受大学教育。所以他们是4年大学再加4年医学院,再加一个住院医生规范化培训,培养一个医生大约要十年或者十多年。但在中国,因为基础非常薄弱,1949年刚解放时,我们人均寿命只有35岁,到现在,人均寿命大约达到了74岁。可以想象,建国后很长一段时间,我们需要大量的医生,当时的中国,缺医少药非常严重,当时就采取了苏联的模式,高中毕业后就去学医,这也是世界上很多国家采取的一个办法。

我个人是觉得,从解决医疗方面人才需求的角度讲,(目前)这种模式还是个很有生命力的模式。不过,对于那些高层次的研究型的医生,可能需要更多的培养。中国目前已经开始在向那个方向做了,作为一种补充的模式,很多医科大学,包括我所在的中山大学医学院就在采取一种4+4的模式,医学生高中毕业后,用8年的时间拿到一个MD学位,从学制上来讲,大概跟美国的医学院学习的时长是差不多的。但有个小缺点,就是我们的医学生都是高中的理科生上来就学医了,但美国的医学院里面,各种专业背景的人都有,他们可能从前学哲学、文学、音乐,这给医学带来了很多人文关怀,也有从前学物理,学工科,这些人发明了各种各样的医疗器材。从这种结合的角度看,我们尚有不足,但从满足这么大人口的需求来看,我们的医疗体系都发挥了很大的作用。

小蓟:作为一个97年回国的留学生,您怎么看现在鼓励海外学子归国的“千人计划”?

颜:我愿意把视野拉得稍微宽一点来看这个事情。你看中国整个现代化的过程,实际上有一个非常关键的环节,就是派出留学生和吸引留学生。往近处看,我们可以看到,在中国的经济发展过程中,有件非常意思的事情,就是在改革开放的早期,过来进行第一笔投资的都是中国在各地的华人华侨。目光放远,在中国的整个现代化进程中间,留学生是一个特别重要的角色。我看到你们做过一期曾国藩,曾国藩和李鸿章对中国现代化最大的贡献就是建立了中国最早的留学生制度。当时他从湘军经费中拿了一笔钱,支持一批幼童留学。在他的文集中,你可以查到,同治十年,曾国藩给慈禧太后建议派出幼童留学生的奏章。当时的那批学生,50%的人学自然科学,50%的人学习社会科学、法律、哲学,整个中国的现代科学、现代文化、现代政治,都是源于当时的那批留学生。所以,我感觉,在中国真正完成民族复兴之前,这是国策。任何一件中国具有现代意义的事情,你去看,最先的始作俑者 ,或是中坚力量,都离不开留学生,从自然科学到社会科学都是这样。

另外,从世界发展的潮流来看,因为互联网的深度介入,整个世界的全球化是谁都没法视而不见的事情,一个更加全面更加深刻的全球化浪潮正在到来,在这个过程中,留学生会起一个非常重要的作用。像90年代,我和12个同事归国就是当时比较大的一件事情了,到现在,归国的人数目越来越多,规模也一步步升级。最近,比较重要的一个吸引留学生的计划就是“千人计划”。我觉得那个计划是一个有重大意义的计划。可能有些人会指出,这个计划有一些不那么尽如人意的地方,比如,有些留学生,他可能答应回来了,但因为他在美国,有家庭,有各方面事情的制约,可能在国内到位的时间没有那么多,但你要考虑到,在整个千人计划中,他们占的比例是多少?千人计划花费的总数可以很容易算出来,这笔钱,修不了多长的高铁,但花这点钱,就可以把三十年沉淀下来的精英吸引回国,你要知道,过去,一个美国的终身教授回国,那是要国家领导人接见的,而千人计划引进的这批人,有很多都在国外有终身教职。

小蓟:医生多点执业和私立医院兴起,您怎么看?

颜:我自己的看法,医生多点执业在中国医疗资源不够的这个现实背景下,是一个非常聪明的做法。去读文献你就会发现,在60、70年代时,中国有个非常响亮的口号,“把医疗卫生工作的重点放到农村去”。当时是用非常严格的行政命令,组织很多高层次的医生下乡服务。而现在,经过几十年的发展,如果我们使用医生多点执业的机制,就可以把大城市中很高水准的医生,优秀的医疗资源分散到很需要优质医疗资源的基层医院中去。我认为,医生多点执业很好,它从政策法规层面上解决了优质医生如何充分利用的问题,无论对医生的成长,还是对解决老百姓的需求,都是件好事。随着多点执业的逐步推进,我相信,将来会有很好的社会效应。

另外,你提到了私立医院。现在的一个非常显著的矛盾,就是经常讲的“看病贵,看病难”。这让我总会想起80年代初期广州,当时我从湖南考到广州来,当时的商业全部由公立、国有的体系垄断经营着,那时的大百货公司的服务员态度极差,为了提高他们工作的积极性,当时就经常要评一些模范,这些(模范)服务员服务态度好,大家要向他们学习什么的。但现在看看,我们想去买个什么东西的话,态度好得很。我想,医疗服务同样是这种情况。

民营医院的发展是中国最终解决看病贵、看病难的一个途径。很多人可能会不同意,他们认为,搞民营医院,收费很贵,看病费用不就更贵了吗?但实际上不是,当好的民营医院发展起来之后,一部分有这种需求和支付能力的人会到民营医院去就诊,这就使得由公共财政支撑着的公立医院可以腾出资源来,做更好地基本医疗保障方面的服务。这样,病人也分流了。而且,因为机制的原因,民营医院会更加重视服务态度,更加注重患者体验,这是他们生存的根本。唯一的问题是,医院的建设需要很大的投入,而中国近几年的经济发展,已经足以支撑民营医院的这些投入了。几十年前的台湾,医疗服务基本上都是政府提供的,但是现在,好的医疗服务,70%已经是来自民营资本了,政府就游刃有余地,可以把更多的资源投入到基层的基本医疗保障中去。

当然,我这个认识,很多人还会有不同意见,或者民营医院的经营者,可能会有些要求很短时间内取得回报的压力,所以尚未充分显示出其优越性,但从政策设计层面,大力发展民营医院,很好的提升民营医院的经营管理水准,将是中国彻底解决看病贵看病难问题的一个途径。而且,我想,除了这个途径外,恐怕没有其他任何途径了。

小蓟:医改进入深水区,如何理解?

颜:我觉得,这应该是说的几个矛盾吧。

最近几年来,政府对医疗投入的不足凸显了。在改革开放的早期,对整个医疗行业,采取的策略是不给投入给政策,放开医院去创收,这是当时找到的一个没有办法的办法。当时还把药品的定价权交给了医院,有个策略叫做“以药养医”,把药品加价权交给了医院,医院就可以从药品加价上取得一些回报,填补医疗服务价格偏低的问题。最近一段时间以来,嗯,大概最近十多年以来,政府开始意识到这件事情,进而逐步加大在医疗方面的投资,几乎有几千个亿。

我们过去有个认识,西方发达国家,比如美国,仍然有几千万人没有医保,但当时我们没有意识到,十多年前,在中国,只有城镇工作人员纳入了医保体系,剩下的几亿农民当时是没有(医保)的。最近一段时间,国家开始意识到了这个问题,在推行广覆盖的医疗保险策略,农村也有了新农合,我估计,这项工作使得中国95%以上的人都有了不同程度的医疗保险。这个保险的额度还不低。我记得很多年前,每个人都有一块钱、两块钱的医疗方面的拨款,现在好像这个数字增加到了几百块每人的水平,除了中央财政的补贴,省政府、县政府,地方上都有相应的补助。这是个巨大的进步,但这么大的投入,仍然不够。

有和没有的问题已经解决得差不多了,下一步是够和不够的问题,不过,根据发达国家的经验看起来,大概永远都没有够的那一天。所以我觉得,“深水区”大概集中地体现在政府投入和需求的不匹配。(在这个背景下),整个医疗体系中各种利益主体之间平衡的问题。医院的国家拨款不够,很多东西需要医院承担,虽然叫公立医院,但国家给医院的拨款,负担那些(医院)离退休人员的工资就花得差不多了。另外,很多地方建了很漂亮的医院大楼,引进了很先进的设备,但这些花费,都要医院的收入沉淀下来来支付,医院就得创收。然后医药企业那边,因为药品销售价格,药品销售方式的改革,确实有些价廉物美的药,但(只卖这些药),药厂的利润太少,它会亏本,他们就没有生产积极性了……所以,目前的矛盾很多,回旋的余地却越来越小。 

参考资料

  1. Identification and characterization of alphavirus M1 as a selective oncolytic virus targeting ZAP-defective human cancers   Yuanlin,...JunHu , and Guangmei Yan   2014 Oct 21,PNAS
  2. Alphavirus M1 induces apoptosis of malignant glioma cells via downregulation and nucleolar translocation of p21WAF1/CIP1 protein Hu JCai XFYan G.  2009 Oct 15,Cell Cycle。
  3. 《众病之王癌症传》 悉达多·慕克吉著,李虎译,中信出版社

扩展阅读

溶瘤病毒:抗击肿瘤的利器

关于

本文删节版已发表于《南方人物周刊》。

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4 Responses to “颜光美,迈出抗癌长征第一步”

  1. wizardry说道:

    赞,好文。

  2. 白眼雪兔说道:

    赞一下

  3. 雪润梅花说道:

    颜先生看问题的视野很好,观点令人赞赏,国之栋梁!

  4. 大头米少说道:

    之前在电视媒体上看到相关报道,一下子也会有“终于能治了”的感觉,只是当时还算相对冷静地想着“希望临床不用超过十年吧”。今天看到这篇采访报道了解得更多了,知道这事情本就不是一蹴而就,但看到困难,也更明白看到希望。

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