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人体血管内的血液昼夜奔流不息。然而一旦血管出现小破口,流出的血液便会在短时间内凝固(coagulation),以阻止更多的血液流出。这种神奇的保护机制涉及一大串连锁反应,已知参与其中的物质多达数十种。如同多米诺骨牌一样,参与凝血反应的因子环环相扣,层层递进,经过一系列级联和放大效应最终使得纤维蛋白原转化为纤维蛋白,正是由于后者的出现,液态的血液才慢慢转变为胶冻状并不再流动。

参与凝血反应的因子多数为蛋白质,它们在肝脏合成、降解和失活,因而肝脏功能的好坏将直接影响人体的凝血功能,肝功能差的患者常常会出现皮下淤血。除此之外,肝脏合成某些凝血因子还少不了一种营养素的帮助——这就是维生素K。

维生素K的促凝血作用是在1934年被一位名叫达姆(Henrik Carl Peter Dam)的丹麦科学家发现的。1929年,达姆在一项针对小鸡的实验中注意到了某种异常:当食物中长期缺乏脂类时,小鸡开始有自发出血的现象。达姆采集了鸡的血液,发现鸡血的凝固时间大大延长了。这说明脂类食物中可能存在未知的促进血液凝固的物质。5年之后,达姆确认麻籽中富含这种止血物质,并将这种物质命名为“凝血维生素”或维生素K(德语中凝固koagulation的首字母是K)。

维生素K参与凝血因子Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ的合成。作为谷氨酸γ羧化反应的辅因子,维生素K能够确保肝脏产生足够的正常凝血因子,继而保证凝血反应正常进行。天然维生素K(K1和K2)不溶于水,因而需要从富含脂类的食物(如动物肝脏)中摄取。但是正常情况下人体并不会缺乏维生素K,因为还有部分维生素K(K2)可经肠道细菌合成。维生素K的吸收依赖胆汁,因此当胆汁流动的管道(胆管)被结石或肿瘤阻塞时,患者常常会发生维生素K缺乏,继而产生凝血障碍。新生儿肠道菌群尚未完全建立,维生素K的合成能力不足,容易缺乏维生素K而产生出血症状。针对上述人群的出血,补充维生素K会取得很好的止血效果。

不过,崇尚平衡的大自然并未将维生素K作为自己唯一的宠儿。与其相对的,一种名为双香豆素的物质几乎能够与维生素K产生完全相反的效果。维生素K的还原形态能够促使肝脏合成凝血因子,而双香豆素则可阻断还原型维生素K的形成,影响凝血因子合成,继而起到抗凝血作用。在某些需要延长凝血时间的场合,香豆素类药物大显身手,华法林(warfarin)就是其中的杰出代表。例如,在人工心脏瓣膜置换手术后,为了防止血液受到瓣膜刺激而产生凝集,医生会让患者口服华法林,以免形成的血栓阻塞脑血管而导致中风;心房纤颤的患者也容易产生动脉血栓,有时医生也会让房颤患者长期口服华法林。在服用华法林期间,患者需要频繁检测凝血功能并调整剂量,以免抗凝效果过强而发生大出血。

华法林本身对凝血因子并无拮抗作用。因此,该药的抗凝作用必须在已有的凝血因子被消耗光之后才能显现,这就决定了华法林的抗凝效果并不是立即生效。此外,华法林的抗凝效用能够被维生素K拮抗,如果华法林用药过量,医生可以使用维生素K解毒,这使得华法林具备的相当的安全性。

其实,在双香豆素刚刚被发现的那几年,人们还没有认识到它作为抗凝药物的价值。双香豆素会引起大出血,这使得人们更多地将它归为毒药一类,并想方设法增强它的药力,以便更好地杀死动物。华法林就是这种改进的产物。事实上,最初的华法林就是被当做鼠药使用的。毒力强的鼠药会让老鼠产生戒备,逐渐不再上当,而如前所述,华法林的作用是逐渐产生并增强的,服用华法林的老鼠会慢慢产生自发出血,最终因失血过多而死。老鼠很难将同伴的死与华法林联系起来,因而灭鼠效果不错。直到1951年,一名美国士兵用华法林自杀又被维生素K救活后,华法林安全的抗凝效用才引起了人们的重视,从那以后,华法林作为人用的抗凝药物进入了研究人员的视野。时至今日,华法林仍然是使用最为广泛的一线抗凝药物之一。当然,在种类繁多的灭鼠药物中,抗凝药物依旧占有一席之地,维生素K仍然是抢救这类鼠药中毒的特效药。

维生素K与双香豆素,凝与抗凝,自然界赐予了我们两种调节凝血时间的有力工具,凭借这对工具,医生能够精巧地在血栓形成和大出血之间找到微妙的平衡,从而满足各类患者的特殊需求。发现维生素K的达姆此后又进行了进一步研究,得到了高浓度的富含维生素K的油剂,为解开维生素K的真正秘密做出了贡献。而另一位美国科学家多依西(Edward Adelbert Doisy)则在1939年彻底完成了维生素K的分离提纯,并于1940年区分了维生素K1和K2。1943年,达姆和多伊西分享了当年的诺贝尔医学奖。

拓展阅读
窗敲雨--《[凝]华法林——钢丝上舞蹈的抗凝药》

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5 Responses to “医学诺贝尔之路(1943):凝与抗凝”

  1. maxj说道:

    怎么感觉几个月前看过?

  2. loler说道:

    是看过,讲的是华法林的药理。

  3. 拼音佳佳说道:

    诺贝尔医学奖会奖励一些药物的发现,比如维生素k,耗子药,胰岛素什么的.我想问的:使用最久的还使用最短的分别是什么呢?胰岛素那个算是很久的,到现在都在用,ddt就比较短命了,还有抗生素,寿命不长...

  4. Achilles Wong说道:

    好帅...

  5. 郭小锋说道:

    最初维生素K确实是用来促凝血的,但是诺贝尔奖也无非是发现奖罢了。
    最近几年维生素K又被发现出除凝血以外的很多其他医药作用。
    有的研究说可预防肝癌,可不明其理。
    有的研究说部分维生素K(经肠道合成维生素K2)是骨质形成的三大要素(优质蛋白和钙)之一。
    甚至有人想颠覆 现在“全民补钙”的说法,那么真实情况到底如何呢?
    尽管中国骨质疏松杂志,参考消息等国内重磅媒体都证实过维生素K2的补骨作用,但为什么现在的人一味在补钙呢?

    维生素K这种物质到底起什么作用谁都说不清,这项认真剖析的任务还待做啊!

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