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[孤独专题]鼻子里的孤儿Comments>>

发表于 2012-04-10 10:53 | Tags 标签:, ,

细胞表面的探测器

人们常常惊叹于大脑的神奇。然而,即便是最聪慧的头脑,如果不能从外界获取任何信息,也同样无法做出有价值的思考。真正让我们头脑内的意识与外面的物质世界相联系的,是我们的感官。

眼可视、舌可尝、鼻可嗅。这是妇孺皆知的常识。还有相当多的人知道,具体实现这些功能的是视网膜上的视细胞、味蕾表面的味觉细胞,以及鼻粘膜上的嗅细胞。可如果再深入探究的话,究竟这些细胞有什么特别之处能让它们成为身体的探测器呢?

其实,这些感官细胞与身体里的其它细胞相比,最特别的地方不在于形态或基因,而在于一种分布在细胞膜上的特殊蛋白质,统称为GPCR(G蛋白耦连受体,G protein-coupled receptor)。它们就是感官细胞表面直接接受外界信号的探测器。

嗅细胞表面的GPCR与气味分子结合之后,它的形态就会发生改变,科学家称之为构象变化(conformational change)。举个不一定恰当的例子,我们的口腔空间可以有很多种不同的形状,但如果在嘴里塞上一块很大的蛋糕,口腔改变形状的余地就很小了。GPCR就是一种柔性极强的蛋白质,而与气味分子的结合恰好能在一定程度上改变并限制GPCR的形态。

GPCR与小分子结合

【小分子与GPCR的结合】

味觉相关的GPCR工作原理与此类似。视觉相关的GPCR工作原理要稍微复杂一点。光线并不能直接让蛋白质改变形态,但可以激发某种小分子的化学变化。视觉GPCR结合了这种光敏小分子,而这种小分子的化学变化最终还是会引发GPCR的形态变化,殊途同归。

值得一提的是,这种与视觉GPCR结合的重要小分子是由维生素A稍加修饰得到的,而维生素A基本就是半个胡萝卜素。看,胡萝卜素几乎是我们能够看到光线的决定因素。当然,还有很多其它蔬菜也含有胡萝卜素,只是没有胡萝卜含量这么高罢了。

刚柔并济的GPCR

你或许会问:GPCR的形状变化就能让我们闻到气味、尝到味道、看到光线吗?的确,故事还没有讲完。

传说中,女娲以七彩石补天,才有了我们的生存空间。倘若你能缩小到细胞里面向外观望的话,你看到的细胞膜上的GPCR也会是七块补丁。绝大多数GPCR都有七根像柱子一样穿过细胞膜的螺旋状结构。因此,七次跨膜是这类GPCR的统一特征。作为一个穿膜而过的蛋白质,GPCR有位于细胞外的部分,也有位于细胞内的部分。气味分子改变的正是嗅觉GPCR胞外部分的形态。

凡事都有两面性。GPCR结合小分子的过程体现了它的柔性,而它也有刚性的一面。GPCR穿膜而过的七根螺旋柱就是相对比较结实的结构,不易发生形变。当气味小分子钻进七根螺旋柱之间的时候,这种力量会导致GPCR在细胞内的部分也发生形态变化,正所谓“牵一发而动全身”。

GPCR穿过细胞膜的7根螺旋

【GPCR穿过细胞膜的7根螺旋】

GPCR在细胞内的部分平常结合着一种叫做G蛋白的蛋白质,GPCR的名字也是由此而来。当GPCR的形态发生改变之后,就失去了与G蛋白的结合能力。由此释放出来的G蛋白又会触发细胞内一系列的生化反应。最终,这个细胞就会引发相应的神经电信号,让我们的大脑知道自己闻到了这种气味。

虽然科学家对GPCR形态改变的过程有个大概的了解,但并不知道其中的细节。直到去年夏天,在太湖之滨的古城苏州,由美国著名的冷泉港实验室主办的冷泉港亚洲会议上,GPCR研究领域的领军人物Brian Kobilka以会议报告的形式首次宣布,他的研究组获得了GPCR结合G蛋白的三维结构。人类第一次“看”到了两者是如何相互作用的。

384种气味

对于GPCR这种探测器蛋白来说,准确性是最为重要的。假如你鼻子里的某些嗅觉GPCR既能与芳香烃结合,又能与硫化物结合,那么你很可能会把一个臭屁当成是花香。

在生物学上,接受其它分子的蛋白质被称为受体,而被接受的分子则被称为配体,两者之间准确的一对一关系被称为特异性。显然,GPCR有着相当高的特异性,保证我们不会把苦的当成甜的,也不会把臭的当成香的。

由于GPCR存在这种特异性,所以我们所拥有的嗅觉GPCR的种类就决定了我们能够闻到的气味种类。就目前的研究来看,人类拥有384种有功能的嗅觉GPCR。也就是说,我们大脑从鼻子接收到的嗅觉信号不会超过384种。你会不会觉得太少?的确,我们在这一点上比其它哺乳动物同类差了太多。实验室里的小白鼠就拥有1194种嗅觉GPCR,远远超过了我们人类。

哺乳动物之所以拥有出色的嗅觉,是因为哺乳动物的祖先最早生活在爬行动物称霸的世界,只能趁着晚上冷血动物体温降低的时候出来活动。在视觉无法发挥作用的黑夜,敏锐的嗅觉更有助于捕猎或逃脱猎捕。

当然,嗅觉的好坏并不完全取决于GPCR的种类。比如鼻粘膜的浸润程度也是个关键因素。越湿的鼻粘膜越能溶解更多的气味分子,提高嗅觉GPCR与气味分子结合的机率。况且,我们对周遭世界的感受并不是探测器的原始信号那么简单,还有大量由神经系统完成的加工与整理。所以我们实际能闻到的气味数目似乎远远多于几百种。

此外,嗅觉是可以训练的,比如香水公司雇佣的职业调香师都经过长时间的专业训练,嗅觉强于普通人。嗅觉也可能随着身体状态而发生改变,比如孕妇就有着比平时更敏锐的嗅觉。这大概能带来一些进化上的优势:在行动不便的情况下,更早发现敌人也就能更早逃脱。

 健康的狗鼻子

【健康的狗鼻子总是湿润的】

 

没有配体的孤儿

你一定很想知道,人类到底能闻到哪384种气味分子?遗憾的是,科学家们也无法回答这个问题。目前只有不到10%的嗅觉GPCR的配体是明确知道的。对于剩下的那90%配体未知的嗅觉GPCR,科学家给它们起了个很有爱的名字:孤儿受体(orphan receptor)。而寻找它们配体的过程则被称为“脱孤”(deorphanization)。

实际上,孤儿受体并不是嗅觉GPCR所独有的现象,因为GPCR不仅仅只是感官探测器而已。除了视觉、味觉和嗅觉GPCR以外,在我们身体中很多其它细胞的表面也存在着GPCR。不过,这些GPCR的配体不再是来自外界的分子,而是来自我们体内的分子,比如大大小小的各种激素。然而,对于相当一部分GPCR,我们并不知道它们所接受的激素是什么。

从GPCR最初被人类所认识开始,孤儿受体就如影随形地相伴左右。1986年,科学家第一次发现了GPCR蛋白。最早被发现的是视觉GPCR,以及β肾上腺素受体。后者是我们的身体能够对肾上腺素做出迅即反应的根源之一。

此后于1987年被发现的第三种GPCR就是一种孤儿受体。不过仅仅过了一年,科学家们就找到了它的配体——5-羟色胺。如果你喜欢读心理学的科普文章,应该对这个奇怪的名字不陌生。在我们的神经系统中,5-羟色胺扮演着重要的角色。

随着上个世纪末人类进入了基因组时代,通过基因分析发现了大批的GPCR,却无法知道它们的配体,也就诞生了更多的孤儿受体。这其中就包括我们鼻子里的那三百多种嗅觉孤儿受体。

艰难脱孤路

相较之下,脱孤之路却是漫漫无期。从5-羟色胺之后,下一种成功脱孤的GPCR等待了七年之久。为了纪念脱孤的不易,这种新发现的配体干脆直接被命名为孤儿素。

为什么脱孤之路如此艰难呢?主要还是因为我们身体中的化学物质太多太复杂了。除了多肽、核酸、蛋白这些生物大分子,还存在着各种各样的有机或无机小分子。如果要找到与某种蛋白质相互结合的另一种蛋白质,科学家还有些办法,比如免疫共沉淀或者酵母双杂交。但如果要找到与某种蛋白质相互结合的小分子,科学家就真没有什么太好的办法了。更何况,我们甚至还不知道人体内所存在的全部小分子的种类。

对于嗅觉GPCR来说,事情变得更麻烦了。体内GPCR的配体至少还是身体内的物质,总算有个范围。嗅觉GPCR的配体则来自大自然,寻找起来更是无从下手。如果说寻找体内GPCR的配体就像是在游泳池里捞针,那么寻找嗅觉GPCR的配体则是真正的大海里捞针了。

不过,给孤儿受体脱孤也并不是死路一条。虽然没有一条捷径,但总还是有笨办法,那就是大面积排查。如此一来,就需要投入更多的人力、物力、财力,不是科研机构所能够负担的了。

好在,制药公司适时地加入了这场躲猫猫的游戏。随着1996年以后各大制药公司财大气粗的投入,孤儿受体脱孤的研究也正式进入了工业化的轨道,大大提高了速度。到目前为止,除了感官GPCR以外,我们体内的400余种非感官GPCR中,已经有多一半找到了相应的配体。

G联盟

制药公司为什么会对GPCR如此感兴趣呢?那是因为,在我们所吃的西药当中,相当一部分是给GPCR“吃”的。

对细胞稍有了解的人都知道,细胞膜是一道非常奇妙的屏障。一般的化合物很难穿透过去,包括各种药物在内。所以,很多的药物其实是结合于细胞表面的蛋白上来发挥作用。这些与药物结合的蛋白质被称为药物靶点,简称药靶。

GPCR是药靶之中最为重要的一大类。有些药物结合GPCR之后,细胞就得到了一个虚假信号,误以为GPCR结合到了相应的配体。我们称这种药物为激动剂。还有一些药物能够与GPCR紧紧结合在一起,阻挡真正的配体与GPCR结合,被称为拮抗剂。

比索洛尔【阻断β肾上腺素受体的心血管药物比索洛尔】

根据2006年的一项统计,市场上销售的超过两万种药物中,45%是作用于某种GPCR上。在华尔街评选出来的最具商业价值的20种药物当中,有12种是与GPCR结合的。比如前面提到过的β肾上腺素受体,能够阻断它结合肾上腺素的拮抗剂药物有四五种,年销售额总计高达200亿美元。

GPCR在制药公司眼中的重要性,由此可见一斑。每一家制药公司都希望能找到下一个可以大赚特赚的超级药物,GPCR无疑是最值得重视的药靶,而GPCR中的孤儿受体又无疑是GPCR中的处女地。谁能够率先为某种孤儿受体脱孤,谁就有更大的机会开发出以之为基础的新药。

中国在电子时代没能在世界上占据先机,那么生物时代呢?至少在GPCR相关的医药研发中,我们已经行动起来了。去年,国家专注于基础科技发展的“973”计划新确立了两个与GPCR相关的项目。其中之一的主要目标就是为GPCR中的孤儿受体脱孤。

受这个两个项目的带动,更多的资本和制药企业也投入进来,与研究机构共同组成了中国自己的GPCR研究及产业化体系——“国家级GPCR新药创制联盟”,简称“G联盟”。就在几天前,在太湖之滨的另一座美丽城市无锡,G联盟召开了启动会议,正式宣告成立。或许,让我们的身体里不再有孤儿受体的日子已经不远了。

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19 Responses to “[孤独专题]鼻子里的孤儿”

  1. 朗晴星说道:

    多谢作者,长这么大,第一次对自己身体的“感觉”有这么深入的了解

    • Lewind说道:

      谢谢!
      其实神经系统的再加工在我们的感官中占更大的成分,只不过不是这篇文章的重点,也不是我的专业领域了。

  2. Lewind说道:

    本来还想自己抢沙发呢,只有板凳了……

  3. gildor说道:

    视觉、味觉、嗅觉居然有相同的机理,真让人觉得醍醐灌顶,一下明白了从小就有的问题,虎扑式感谢科研工作者和作者!

  4. laoma说道:

    是不是每一个GPCR对应一个基因?
    人的几万个基因中嗅觉功能的要占384个?

    可以闻到384种味道已经不少了,通过组合可以得到更多的。眼睛只有红绿蓝三种视锥细胞,但可以看到各种各样的颜色。

    • Lewind说道:

      人类其实保留有哺乳动物全部的一千多个嗅觉GPCR基因,只不过其中60%都发生了突变,无法形成有功能的嗅觉GPCR了。

      另外,有些资料称人类能闻到上万种味道。这是从嗅觉感受的角度来谈的,混合了神经系统对信号的再加工。但人类能分辨的气味小分子种类还是受限于嗅觉GPCR种类的。

      • laoma说道:

        关于基因的事知道了。

        我还是想比较嗅觉和视觉。
        种类 视觉 3+1色 嗅觉384种
        灰度分辨率 视觉 瞬时 100:1 凝视1000000:1 嗅觉 ?:1
        角度分辨率 视觉 1角分 嗅觉 无
        时间分辨率 视觉 1/15秒 嗅觉 ?

        如果嗅觉醋的浓度可以分辨1%,硫化氢可以分辨1%,酒精可以分辨1%,即使只分辨这三种气体,也可以闻到1000000种彩色的味道。

        • 屁股挨不着地捉鸡啊说道:

          话说嗅觉的编码也很神奇,而且研究的比较成熟了,

          应该不是这种机械的组合,要知道很多时候多种气味(配体)总是同时出现,所以脑子对气味的表示已经去掉了这种信息冗余,最后的数量不是很大

  5. 拼音佳佳说道:

    gpcr蛋白,用相同的方法解决各种各样不同的问题,高,实在是高

    • Lewind说道:

      这正是进化的结果。
      进化决定了我们身体是用同样的模板稍加修改,来解决我们面临的不同问题。
      进化没有开创性,不能无中生有,只能是小打小闹,修修补补。

  6. 如果不留意,普通人谁会关心我们感觉当中的奥秘呢。身边就有科普啊!

  7. 大兔子说道:

    好文章~

  8. 刘皓说道:

    对于我来讲,这文章好专业呀。

  9. 这标题很是吸引人啊。。。一看就进来啦

    • 屁股挨不着地捉鸡啊说道:

      还以为是将嗅觉这个古老的感官的孤独呢,原来是讲受体分子的孤独

  10. _____说道:

    对中国的医药企业不报希望,中国人的创新能力太差

  11. guoguo说道:

    透彻,喜欢松鼠会这个组织。加油。期待更多好文章。

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