作者： Jerome Groopman 译者：BY

在过去，大型制药企业在抗生素研究中扮演了主要角色；但是，许多制药公司后来都退出了这一领域。“礼来（Eli Lilly）制造出了第一种头孢霉素，”莫勒林告诉我，他指的是我们熟悉的药物，例如先锋四号（Keflex）。“他们发明了大量的重要抗生素。他们手下有了不起的化学家和了不起的设备器材，可是，非常不幸，他们已经完全撤出此领域。自从施贵宝（Squibb）同百时美（Bristol-Myers）合并之后，他们关闭了全部抗菌研究计划，”他说，Abbott也是如此，他们发明了曾用于治疗革兰氏阴性细菌感染的几种关键性药物。加利福尼亚大学洛杉矶分校（ULCA）近期的一项进展评估认为，“FDA批准上市的新抗生素，在过去20年内下降了百分之五十六（1998-2002对1983-1987），”报告的未来预期章节中提到，正在研究的五百零六种药物中，仅有六种是抗生素。制药企业在寻找的是能够挣大钱的东西，要患者几十年如一日地每天服药，比方说用于治疗高胆固醇的Lipitor和用于治疗精神失常的再普乐（Zyprexa），数以百万计的患者在使用它们，每年为公司挣回数以十亿计的美元。抗生素的目的是治疗感染，因此处方只会限于数日到几星期。（唯一的例外是给家畜吃的抗生素，这既是利益驱动器，也是抗药性的潜在原因。）

“只有抗生素才会有这样的待遇：一旦某种抗生素开始临床应用，所有的专家就会去告诉所有的人，要尽量推迟使用它的时间，”赖斯说。“要是有种新的心脏药物上市，每个心脏病学家都会说人人该用。”二月的时候，赖斯替《传染病学报》（Journal of Infectious Diseases）写了一篇评论文章，其中批判国家健康研究院（National Institutes of Health）支持不足；没有他们的支持，他写道，“局势没有得到其应用的重视。”赖斯认为这里有互相竞争的计划在作祟。“我的声音有多大，叫喊‘艾滋病’的声音就有多大，”他告诉我。“还有一些国会议员总在嚷嚷‘生化恐怖主义。’”赖斯发明了一个缩写：ESKAPE细菌——蜜蜂屎肠球菌（Enterococcus faecium）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanni）、绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）和肠杆菌（Entero-bacter species）——来传播这些细菌的危害，传染病学会正在游说国会，希望能通过《耐药性反制行动纲要》（Strategies to Address Antimicrobial Resistance Act），用以筹措资金，保障ESKAPE细菌的研究，同时进行医疗试验，研究如何控制感染和抗药性。赖斯还建议进行对于鼻窦炎和支气管炎这些常见病的最有效抗生素使用方法（多少剂量、多久时间）的研究。

安东尼 法齐博士（Dr. Anthony Fauci）是国家过敏与传染病研究院（NIAID）的院长，此机构主管全联邦各部门通力合作于抗药性的研究。法齐告诉我，联邦政府对此问题的严重性已有认知。他指出，国家卫生研究所最近发出倡议，希望大家研究常见细菌感染的理想抗生素使用方法。它还资助了所谓的“协作议定”——其中就包括面向肺炎克雷伯氏菌的一项——来促进政府-私企的伙伴合作关系，这样能够让研究机构和大学实验室的基础研究成果和制药或生物技术公司的新药开发联系在一起。尽管如此，对ESKAPE细菌抗药性的研究统共只得到了三千五百万美元，仅仅是NIAID拨款用于抗药性研究的两亿美元的一小部分，大部分资金流向了疟疾、结核病和艾滋病。“我们面对的问题是过去五年内预算一直没有增加，”法齐告诉我。“但是五年间美元失去了百分之十五的购买力，”生物医学研发的通胀指数大约是百分之三。

自2001年9月11号之后，大量资金流向炭疽和能够导致瘟疫的微生物研究，以防生物武器进攻。尽管很少有人担心肺炎克雷伯氏菌和不动杆菌能被武器化，但是它们的突变和抗药性的机理或许能帮助我们更好地研究武器的威胁。法齐希望能够提出足够的证据，让用于生物武器防范的资金也能用于ESKAPE细菌的研究，可是，迄今为止，他遇到的挑战是资源方面的匮乏。“问题是你很难做预期的受控试验，因为人一进医院就会开始接受治疗，研究周期也就没有了，”他指的是常见感染的治疗。“美国医学的传统使得此类研究难以开展。”

这些类型的研究——关于抗生素的使用频率和持续时间——更容易在医疗体系高度社会化和处方得到严格控制的国家进行。以色列的国民接受的就是这样一个体制，最近，那里的研究者提交报告，说在夏季月份里对抗生素的处方进行限制之后，抗药细菌引起的中耳炎数量急剧下降。（在美国，一项1998年的研究估计，百分之五十五对呼吸系统感染开出的门诊处方——2260万份——是不必须的。）瑞典政府严密监控各种感染病例，如果需要的话，有权介入治疗。“我们管感染控制的人有很大的权力，”吉斯凯说，“法律赋予的权力。”一旦识别出有抗药性的病菌，极其严格的规程就会开始实施，结果戏剧性地好。仅有不到百分之二的葡萄球菌感染是MRSA，而在美国则是百分之六十。“当然了，我们的人口仅有一千万，所有事情的规模都较小，因此可以严格控制，”吉斯凯继续说，“再说瑞典人对严格控制和法规也比较习惯。”

斯图亚特 李维的实验室占据了波士顿唐人街的哈里森大道上一幢翻新大厦的整个八楼，街对面就是塔夫茨医疗中心。当我离开出他的办公室，走进过道时，我闻到琼脂的刺鼻气味，琼脂是用来培养细菌的。那天，一名实验室的技师正在用取自感染了细菌性结膜炎的眼睛的样本做实验，取样本前预先滴过含有氟喹啉酮抗生素的眼药水。李维正在拿来自眼睛的样本和来自同一患者鼻腔、面颊和喉咙的样本做比较。他的技师拿着装有青紫红色琼脂基的皮氏培养皿。患者样本中的细菌对这种抗生素敏感；药物在玻璃上形成一个很大的椭圆形透明区域——和月亮周围的光晕有几分类似。研究想知道对眼睛有效的抗生素是否对鼻腔和口中的细菌也有用，这或许能得出结论：看似副作用很小、限制在一定区域内的治疗，有可能改变身体内很大一个区域内的生态，培养出具有耐药性的细菌。

李维也获得了国家卫生研究所的资助，研究导致鼠疫的鼠疫杆菌（Yersinia pestis）；农业部资助他对于荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的研究，那是一种生活在土壤中的细菌，拥有帮助植物抵御微生物感染的潜能。他希望能把这种细菌研发成生物控制剂，农夫从此不再使用抗生素和化学药品来给庄稼治病。“应该用生物手段控制生物威胁，而非化学手段，”他说。在其他的研究中，李维和他的小组在寻找方法使细菌变得无害和不能扩散，让它们进入身体后也不会造成破坏。因此，必须识别出细菌的毒力片段——细菌的哪个部分在破坏我们的组织。李维的实验室在研究革兰氏阴性细菌体内的一种名叫MAR的蛋白质，看起来它是一个关键，控制着致病基因和提升抗药性的基因。在一个处于起步阶段的公司的帮助下——公司名叫Paratek，李维是共同创始人——他的实验室正在试制新化合物，希望能够发现阻断MAR的药物。

弗雷德里克 奥苏贝尔，波士顿麻省总医院的细菌基因学家，他在寻找对抗细菌毒力（virulence）的药物，他使用蠕虫之类的动物——它们的小肠细胞和人类的相当类似，而人类的小肠细胞非常容易受细菌感染。奥苏贝尔正在研究的蠕虫，秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），其长度仅有一点五毫米。“你或许得筛选几百万种化合物，但是你没有几百万只受感染的老鼠，”奥苏贝尔说。“因此，我们的方法是寻找替代性的宿主，它必须能被感染人类的细菌感染，同时又足够小足够便宜，可以用于药物筛选。很有趣的是，许多常见的感染人类的细菌，包括葡萄状球菌和假单胞菌，能够导致蠕虫的小肠感染，并且杀死它们。现在，你可以寻找一种能治疗感染的化合物，不让细菌杀死宿主。”奥苏贝尔筛选了六千种化合物，发现八种符合要求的，其中没有一种是传统抗生素。他也在试图寻找一种能够阻断所谓“群感效应（quorum sensing）”作用的化合物，群感效应是细菌通过释放微小分子同其他细菌交流，并且在达到临界数量后发出通告。一旦团组达成，细菌就会打开它们的毒力基因。“细菌不想在第一时间释放宿主能够识别的毒力因子，让它们的宿主知道它们在那儿，”然后触发免疫系统，奥苏贝尔解释道。“一直等到它们达到一定数量，数量大得宿主没法拿它们怎么样。”邦尼 巴塞勒，普林斯顿大学的分子生物学家，最近证明霍乱细菌通过群体效应机制在小肠内繁衍和释放足以致命的毒素；假单胞菌也通过类似机制激活毒力基因。

莫勒林对这项研究表达了谨慎的乐观。“想法很了不起，但还没有谁拿它应用在人体感染上，”他这样说。就某些特定种类的溶血葡萄球菌，莫勒林说，“天然的突变也会减少毒力因子……但细菌依然能导致严重的感染。我不确定是否能利用我们对毒力因子的了解来开发有效的抗菌疗法；而且即便能够，这样的疗法也必须和抗生素一起使用。”莫勒林说，还没有人研究出足够有效的削弱细菌毒力——好让人体自身持续抵御细菌——的方法。我问他，在对抗新的超级细菌的战斗中，我们应该做些什么。“目前谁也没有答案，”他说。“事实是我们已经给医药研发找到了所有的目标物。”他继续道，“因此我们能做的只有继续加强抗生素管理员（antibiotic stewardship）制度。”与此同时，新的具有抗药性的细菌——莫勒林断言——还会陆续出现。“我们无法阻止，所能做的只是降低抗药性的出现速度，但似乎我们并没有征服它的能力。”