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在千禧年前后,那首林夕先生作词的《至少还有你》里曾写着“你掌心的痣,我总记得在那里”;到了一年后的《流年》,就已经是“手心忽然长出纠缠的曲线”。

如果是个皮肤科医生看到,一定会说要糟。因为本是多年都没变化的痣,“忽然”生长起来,说明发展迅猛;“纠缠的曲线”暗示边缘不规则,听起来像是来势汹汹的黑色素瘤;而且长在手心,发生癌转移的可能性高,前景相当不佳。

黑色素瘤远处转移的十年生存率低于10%,而黑色素瘤偏偏容易出现远处转移。在那个时代,恶性黑色素瘤的治疗基本还是靠化疗和手术。就算通过手术完全切除肿瘤的患者,五年生存率也只有15%,而未能完全切除或者无法手术的患者,预后就更不乐观。所以2011年的电影《非诚勿扰2》中,恶性黑色素瘤患者才绝望之下投海自尽。

图片来源:电影《非诚勿扰2》

图片来源:电影《非诚勿扰2》

医生将传统抗癌疗法归纳为“砍/烧/毒”(Slash/Burn/Poison),分别就是指的是手术、放疗和化疗这些常规洗剪吹。放疗就是用高能量的X光或者伽马射线照射肿瘤区域,希望能杀死自我修复机制失效的癌细胞(但有些癌细胞不但修复机能失效,它们的自杀机制也失效了,所以好死不死的)。化疗就是给患者服用有细胞毒性的药剂,它对生长增殖迅速的细胞都有影响,杀敌一千自损五百。而这些疗法对晚期黑色素瘤都见效不大。北京大学肿瘤医院副院长、黑色素瘤专家郭军教授曾表示,“别的肿瘤有各种治疗办法,黑色素瘤就是没招儿”。

然而,进入本世纪第二个十年后,事情有了转机:其一,是黑色素瘤靶向药物的开发成功;其二,是免疫疗法药物的面世。这两类崭新的药物,将黑色素瘤治疗带入了柳暗花明的新天地。

靶向药:精准杀敌

现代意义的靶向药物出现在千禧年前后,至今已有近二十年的历史。在那之前,治疗癌症的重担是由化疗扛着。

化疗药物造福了许多患者,但其局限性也很大。一方面,有些癌症生长不是那么迅速,那些以增殖速度为区分点的化疗药物对它们有些力不从心。另一方面,人体中正常的毛囊和消化道细胞也更新迭代迅速,会被化疗药误伤,是以接受化疗的病人常出现脱发和恶心腹泻等副作用。选择化疗是两害相权取其轻,化疗它尽力了,它也力尽于此。

化疗将癌症看成一种病。但癌症是由不同细胞的不同突变的不同组合引发的不同疾病,虽然粗看起来各种肿瘤大都像哪吒降生那样肉滚滚的,但它们其实大相径庭。同一种组织的癌症都可能有截然不同的分子驱动机制;甚至在同一个肿瘤中,不同区域的癌细胞也可能性相近习相远。采用粗放的毒杀手段,并不能让每个癌症患者都受益。随着研究者更深入了解到引发癌症的深层机制,靶向药面世了。

靶向药就是找到癌细胞与正常细胞之间的差异,利用这个叫做生物标记物(biomarker)的窗口,见缝插针地施用能打击癌细胞却不太伤害正常细胞的药物。

现在的靶向药主要从以下几个方面入手。

一种是抑制肿瘤摄取氧气和能量。肿瘤会在生长环境附近诱导血管形成,从而获得爱的供氧,如果抑制血管形成,就是堵塞了肿瘤飙车的油门。贝伐珠单抗(商品名安维汀)就是代表。现在还有另一类在研靶向药,是基于肿瘤跟正常细胞的能量消耗差异而开发,试图控制肿瘤的能量摄入和糖代谢,从而达到饿死癌细胞的目的。

一种是诱发细胞程序性凋亡。细胞有自杀机制,如果出现无法修复的损伤就会启动这机制自我了断,但癌细胞深信好死不如赖活着,自杀机制往往失灵。这类药物就是劝说癌细胞:你怎么不去死啊,你看我把刀都给你磨好了(促凋亡因子等等),你快去死一死。效果也很可期。

但提到靶向药时,人们最易联想到的,则是那些品目繁多的激酶抑制剂。蛋白激酶是细胞诸多生理活性的开关,指导蛋白质合成、营养代谢以及分裂增殖等活动。研究者逐渐认识到,癌细胞疯狂生长常常跟激酶失控有关,如果某个激酶开关卡在“开”的状态,总对细胞发出准备增殖的信号,那么细胞自然也会想要怒放的生命,持续怒放成一坨癌。

这类药物最有代表性的,是针对慢性骨髓性白血病(CML)的伊马替尼(商品名格列卫)。研究者发现这种病由一个控制酪氨酸激酶的基因突变造成,于是开发出了能遏制这种激酶活性的格列卫。在临床试验中,格列卫以绝佳的患者整体缓解率、良好的耐受性以及漫长的无复发生存期震惊了癌症治疗领域,2001年上市以来拯救诸多CML患者于水火之中。同时,其他针对各种组织器官癌症的这类靶向药在这一二十年也纷纷面世,治乳腺癌的曲妥珠单抗(赫赛汀)、治肺癌的吉非替尼(易瑞沙),到现在都是耳熟能详。

说起来,这些靶向药并不是根据癌症发病的器官而分类的,决定适应症的是它们将要调控的特定基因,甚至蛋白和DNA的某种特定状态(磷酸化、甲基化等等)。用靶向药治疗之前要做基因测序,就是为了看患者的肿瘤中有没有对应的靶点,如果不存在靶点,用靶向药就没有太直接的意义。

黑色素瘤靶向药维罗非尼

黑色素瘤则有个很好的靶点——突变的BRAF基因。欧美黑色素瘤患者约有一半以上具有BRAF V600E突变,中国患者有突变的比例低一些,但也在四分之一左右。这个基因制造的蛋白质具有调控细胞生长的功能,正常的基因只在需要生长的时候激活,完成之后就关闭,而突变的基因造出的蛋白质则会让细胞总是处于准备生长的状态。针对BRAF V600突变的靶向药维罗非尼(Vemurafenib,商品名Zelboraf) 就是用于关闭这个基因,从而帮细胞踩刹车,遏制肿瘤生长。

早期临床试验显示,用维罗非尼的患者有80%出现了完全或者部分缓解,效果最长持续一年半!而靶向药出现之前,FDA批准的唯一治疗晚期黑色素瘤化疗药物达卡巴嗪的有效率仅仅是7%~12%!2011年在600多名患者中进行的3期临床试验结果显示,维罗非尼组患者的整体生存期中位数达到13.6个月,无进展生存期是5.3个月,而对照化疗组的整体生存期中位数是9.7个月,无进展生存期仅仅只有1.6个月!维罗非尼组患者的肿瘤出现了明显的缩小,接近一半(48%)出现了客观缓解;而化疗组只有少数患者的肿瘤缩小,客观缓解率只有5%。与接受标准一线药物的患者相比,用维罗非尼的患者死亡风险降低了63%。

维罗非尼于2011年在美国获得FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤,而在2017年夏季也获批进入中国市场,用于治疗具有BRAF V600E突变的、无法手术切除的或转移性的黑色素瘤,比原计划提前了两年!而且,维罗非尼还有潜力治疗其他具有BRAF V600E突变的癌症,比如埃德海姆⁃切斯特病(Erdheim-Chester disease)这种极罕见的白血病。

2011年《临床肿瘤学杂志》上刊登的一张患者用维罗非尼前后的照片抵得上千言万语。图片来源见右下。

2011年《临床肿瘤学杂志》上刊登的一张患者用维罗非尼前后的照片抵得上千言万语。图片来源见右下。

但维罗非尼也有局限性:首先,患者要有BRAF V600突变(主要是V600E),该药才有用武之地;其次,单用一个靶向药,对多突变疾病的效果不佳;还有最闹心的,是靶向药用药一段时间后会出现耐药性,对控制肿瘤复发的效果不佳(见上图)。

造成耐药性的原因,有理论认为,是因为肿瘤的异质性。同一个肿瘤可能包含不同突变,靶向药对某种突变的效果太好,把依靠这一突变的癌细胞都杀死了,剩下不含这种突变的癌细胞获得喘息机会和生存优势,等它们成长起来,靶向药就不能奈它何。为了解决这些问题,研究者在开发针对皮肤癌其他驱动基因(比如MEK,C-KIT等)的药物,如果采用多种药物联用的疗法,让癌细胞多面受敌,可能有潜力改善这些问题。

靶向药的问世,对有相应突变的患者来说是好消息,不过还有一半患者并没有可以靶向的突变。但他们也没有等太久,就等到了新一代免疫疗法的面世。

免疫疗法:不让肿瘤细胞蒙骗过关

新形态的免疫疗法,是由免疫检查点抑制剂和重组CAR-T细胞疗法带来的。前者的代表包括派姆单抗(Pembrolizumab,商品名Keytruda)、Opdivo(Nivolumab)、Yervoy(Ipilimumab)等名字带-mab的抗体药,而后者大多用于具有特异性生物标记的血液类癌症。

免疫检查点抑制剂和靶向药及化疗最大的不同之处在于,它们不再直接针对癌细胞,而是通过解除免疫系统的限制(PD-1抑制剂),或者解除癌细胞的防御系统(PD-L1抑制剂),让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

免疫细胞(T细胞)就像巡警,在身体内寻找不法分子加以消灭。但为了不让其滥用警力,身体也会给免疫细胞加上一些限制。当T细胞给细胞做安检的时候,它会像挥舞警棍一样,使用一种名为PD-1的细胞表面蛋白做测试。对方如果是浓眉大眼的良民,就会以递上身份证,也即PD-L1这种细胞表面的跨膜蛋白回应,两个蛋白质一握手,T细胞就会说没事了走你;但如果对方没有PD-L1只说求别打,T细胞就要揍得它体无完肤。这是T细胞辨识侵略者和不法分子的机制之一。

问题是,癌细胞偷天换日,有许多也能表达PD-L1,在T细胞检查的时候蒙骗过关。T细胞看到那些癌细胞虽然獐头鼠目却证件完备,而且还很大量(正常人谁会给警察同时看30本身份证啊),也只好迷惑地放过它们。

PD-1抑制剂这类抗体药,就是用能结合PD-1的抗体,事先给警棍加个罩子,让T细胞不再被癌细胞那30本PD-L1迷惑,从而放开手对癌细胞大开杀戒。这类免疫检查点抑制剂药物不再需要先鉴定癌细胞的驱动基因是什么(有时候很难确定最根本的驱动基因),只要它们表达PD-L1,那么这类药物就有激活免疫系统进行查杀的可能。因此,FDA在2014年批准派姆单抗治疗黑色素瘤之后,又批准了它治疗晚期非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金氏淋巴瘤等等癌症,让其赢得“广谱抗癌药”的江湖名号。不过在实际中,它的药效会受一些其他的因素影响,尚在接受进一步的研究和优化。

PD-1抑制剂可以让T细胞不再被迷惑,放手攻击肿瘤细胞。图片来源:Sudip Dhakal

PD-1抑制剂可以让T细胞不再被迷惑,放手攻击肿瘤细胞。图片来源:Sudip Dhakal

他们因免疫疗法绝处逢生

派姆单抗的抗癌效果为人所知,可能有美国前总统吉米•卡特(Jimmy Carter)的功劳。他在2015年8月确诊黑色素瘤,那时候癌症已经转移到他的肝脏和大脑,这种情况放在五年前基本上是生机渺茫。卡特接受了手术、放疗,以及派姆单抗的治疗。不久之后,他发表声明说他的癌症已经消失了,医生随诊了三个月都没有发现新肿瘤。

这类故事继续在发生:2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布的派姆单抗在晚期黑色素瘤患者中的长期随访结果显示,有40%的患者在接受派姆单抗三年后仍然存活——别忘了派姆单抗是在2014年9月才获批,距离这报告也才三年。这也即是说,人们并不知道派姆单抗能让患者存活的上限!开始试验时曾有15%的患者出现疾病完全缓解,而这些出现完全缓解的患者,在三年后仍然有接近90%的人处于缓解状态,没有癌症复发!而在2011年之前,这些患者的总生存期不到一年。另一种治疗黑色素瘤的PD-1抑制剂Opdivo的疗效也颇为喜人,2015年底的一项统计发现,使用Opdivo的患者的5年生存期是34%。

这种绝处逢生的故事也发生在玛丽•威廉姆斯(Mary Elizabeth Williams)身上,她是《纽约时报》《沙龙》等媒体的撰稿人,两个孩子的母亲。在2010年的夏天,44岁的她确诊罹患4期黑色素瘤。威廉姆斯在纽约的斯隆凯特琳纪念肿瘤中心医院(MSKCC)接受了手术切除肿瘤。但一年后肿瘤复发,并转移到肺部和背部。那时候这种程度的黑色素瘤生存期基本上只有一年。她不敢再计划稍微远一点的未来,包括年末的假日。幸运的是,MSKCC正好在进行Opdivo与另一种免疫疗法药物Yervoy组合的1期临床试验,威廉姆斯符合标准,于是参与了试验。结果,她成了这个临床试验的明星患者——一周后肿瘤明显缩小,三个月后肿瘤全消,在六年后的今天,她依然健康活跃,没有癌症复发。

威廉姆斯将她诊疗的经历记录下来,整理成了一本书,名叫《绵延的灾难和奇迹》(A Series of Catastrophes and Miracles),文笔风趣豁达,又带着岌岌可危的珍贵感,因为写书人不知道她的时间会在什么时候戛然而止,在那么多个险象环生的关头,是医疗和科学的进步让她能看着女儿们继续长大。威廉姆斯在书中提到,免疫疗法在前几年都不是癌症治疗的热门,它这几年能在黑色素瘤中有所建树,是因为黑色素瘤非常难治,相对而言对研究者的限制较少,可以让他们尽情放飞自我。而我们希望这种放飞,能一而再,再而三地出现在医疗领域。"

威廉姆斯和她记录诊疗经历的书。图片来源:National Geographic

威廉姆斯和她记录诊疗经历的书。图片来源:National Geographic

英文中有个词组叫“borrowed time”,大致是“借来的时间”的意思。有癌症患者提过,在确诊晚期癌症的时候,会感觉往后的人生变成“借来的时间”,所有权不在自己手里,也不知道什么时候就要还。这几年对黑色素瘤的治疗有这么多进展,将这段时间从几天、几周,延长到几个月,甚至几年,多么值得激赏!

但这还不够。研究者们在努力,希望能将“借来的时间”延长到不用考虑还的程度,让患者的人生不因为癌症产生太大波折,“而你在这里,就是生命的奇迹”。(编辑:odette)

附:黑色素瘤tips

黑色素瘤的发病率并不算高,中国2015年的数据是每十万人中有8例。不过,与欧美主要分布在皮肤浅表的皮肤型不同,中国有约50%的患者的黑色素瘤是分布在四肢末端皮肤的肢端型,更容易发生转移。

黑色素瘤患者发病的平均年龄是63岁,较其他癌症略年轻。

只有三分之一黑色素瘤是来自于已经存在的痣,剩下的都是源于皮肤上的损伤。欧美患者的黑色素瘤大多与紫外线过度照射有关,而在中国,黑色素瘤的主要发病原因是对于痣的不恰当处理,比如擅自使用激光、绳勒、盐腌和刀剪等不谨慎的除痣手法。另一个可能诱因是慢性长期的摩擦。

有个自检的ABCDE指标可以参考:

  • A(asymmetry)指痣的“对称性”,良性痣形状大多较为圆融,恶性黑色素瘤的形状则很后现代
  • B(borders)是“边缘”光滑与否,恶性黑色素瘤的边缘常不规则
  • C(color)指“颜色”,良性痣的颜色较均一,而黑色素瘤可能会有多种颜色掺杂,深浅不一。
  • D(diameter)是“直径”,黑色素瘤的直径通常大于6毫米。
  • E(evolution) “演化”是最重要的指标,指的是痣在最近有没有发生过颜色或形状的改变。

如果这些指标出现可疑之处,都要尽快找皮肤科医生看诊。

部分参考文献

  1. Nikhil Wagle et al, “Dissecting therapeutic resistance to RAF inhibition in melanoma by tumor genomic profiling”, J Clin Oncol. 2011 Aug 1; 29(22): 3085–3096.
  2. Amita Patnaik et al, “Phase I Study of Pembrolizumab (MK-3475; Anti-PD-1 Monoclonal Antibody) in Patients with Advanced Solid Tumors”, Clin Cancer Res. 2015 Oct 1;21(19):4286-93
  3. Paul B. Chapman et al, “Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation”, N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16
  4. Shailender Bhatia et al, “Treatment of metastatic melanoma: an overview”, Oncology (Williston Park). 2009 May; 23(6): 488–496.
  5. Wanqing Chen et al, “Cancer statistics in China, 2015”, Ca Cancer J Clin 2016;66:115–132
  6. Caroline Robert et al, “Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma”, N Engl J Med 2015; 372:2521-2532
  7. Jessica Wapner, The Philadelphia Chromosome, 2014, Workman Publishing
  8. Mary Elizabeth Williams, A Series of Catastrophes and Miracles: A True Story of Love, Science, and Cancer, 2016, National Geographic
  9. https://www.cancer.org/
  10. http://shca.org.cn/dazhong2/content/12911
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