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去年,在维也纳举办的欧洲胃肠病学会的年会周(UEGW)上,有一个会场和别的会场都不同,可以说是座无虚席。不,何止是座无虚席,原本能坐一百人左右的大厅,塞进了两倍的人都不止。莫说找到座位,连站的地方都很难找到。站在后排的听众会不自觉地推挤前排的听众,因为大家都想再往前一点,看得再清楚一点。

欧洲胃肠病学会的年会周是世界上规模最大的胃肠病学术会议之一,汇聚了全世界顶尖的胃肠科医生、专家和科学家。能让这些人趋之若鹜、不顾形象,是因为这里的话题太酷炫了。

肠道菌群

其实早在上个世纪,医生和科学家们就已知道肠道菌群和多种疾病有密切的关系。肠道菌群紊乱不仅可能引起胃肠道的疾病,而且还和很多全身疾病,比如肥胖、各种代谢性疾病、免疫性疾病等都有着密切的关系[1-3]。但是人类肠道环境是一个复杂的生态系统,其中含有至少300-1000个物种[4]。分析这样复杂的数据本身就有着天然的难度。直到最近,随着大数据技术的成熟,对肠道菌群大规模、深入的研究才方兴未艾。

这类大数据分析带给我们的结果是震撼性的,有时甚至可以说,是彻底刷新了我们对很多疾病的传统认识。

比方说,《科学》(Science)杂志上一篇来自日本庆应大学的新研究,就向人们揭示了这个飞速发展的领域里,又一个饶有兴味的新发现[5]。

令人震惊的是,这个新发现“颠覆”了从前科学家对炎症性肠道病病因的认知。炎症性肠病是一类以反复的、严重的肠道炎症性病变为特点的疾病,往往缺乏特效疗法,也对患者的生活质量有很大的影响。

通常,科学家认为炎症性肠道病是一种原因不明的自身免疫性疾病(即患者的免疫细胞失控,并对患者自己发动攻击)。然而,日本应庆大学的科学家盯上了一种叫做克雷伯氏菌(Klebsiella)的细菌。克雷伯氏菌是一种广泛存在于健康人口腔和胃肠道中的细菌。一般来说,克雷伯氏菌可以和宿主和谐相处,只有宿主出现免疫力低下的情况,比如艾滋病、服用免疫抑制剂等情况下才会引起感染,诱发炎症性肠病。

透射电子显微镜下培养皿中的克雷伯氏菌。图片来源:SciPak | 摄影:Alessia Ranciaro

透射电子显微镜下培养皿中的克雷伯氏菌。图片来源:SciPak | 摄影:Alessia Ranciaro

应庆大学的科学家从患有炎症性肠病的患者的唾液样本中分离出克雷伯氏菌,再把这些细菌移植到无菌小鼠(germ-free mice)的肠道中,然后发现,这些小鼠的肠道中也发生了炎症性肠病的病理表现。难道说炎症性肠病竟然是一种细菌感染引起的疾病,根本不是什么原因不明的自身免疫性疾病。而这种克雷伯氏菌就是炎症性肠病的病因?

扫描电子显微镜下植入了无菌小鼠肠道内的克雷伯氏菌。图片来源:SciPak | 摄影:Alessia Ranciaro

扫描电子显微镜下植入了无菌小鼠肠道内的克雷伯氏菌。图片来源:SciPak | 摄影:Alessia Ranciaro

且慢,既然肠道是一个复杂的生态环境,那么事情肯定不会那么简单。今次发现将克雷伯氏菌移植到无菌的小鼠肠道内,才会发生细菌定殖和炎症性改变。如果将同样的菌种接种到菌群环境健康的小鼠肠道内,克雷伯氏菌就不能定殖,也不会引起炎症性改变。可别忘了,克雷伯氏菌是广泛存在于健康人体表的机会主义者,正常情况下可以和宿主和谐共处,只有在宿主免疫力低下的情况下才会趁机作乱。因此,与其说克雷伯氏菌引起了肠道菌群紊乱、继而引起炎症性肠病,不如说是因为宿主的肠道菌群已经发生紊乱,才给了克雷伯氏菌作乱的机会,继而引起炎症性肠病。

当然了,这类针对老鼠的研究并不能直接应用在人类身上,但是这些研究无疑对研发炎症性肠病的疗法提供了宝贵的思路。

同样发表在这一期《科学》杂志上,另一组来自中国的科学家则发现,克雷伯氏菌作乱的方式不是直接攻击肠道,而是通过引起人体免疫系统的过激反应,继而对肠道造成破坏[6]。

在一些特定情况下,比如因为抗生素导致肠道菌群失衡的时候,口腔细菌,尤其是克雷伯氏菌就会“占领”肠道,激活免疫细胞TH1,引发肠道炎症。图片来源:参考文献[6]

在一些特定情况下,比如因为抗生素导致肠道菌群失衡的时候,口腔细菌,尤其是克雷伯氏菌就会“占领”肠道,激活免疫细胞TH1,引发肠道炎症。图片来源:参考文献[6]

看来,健康的肠道菌群环境对于维持人体内环境的稳定,避免免疫系统紊乱,甚而造成自身免疫性疾病有着重要的作用。一方面,也许在肠道内杀灭有害菌、培养益生菌会成为攻克炎症性肠病这一难题的金钥匙;另一方面,也许不限于炎症性肠病,其他多种免疫功能紊乱引起的疾病或多或少也都能从肠道菌群紊乱找到病因。

被攻击的克雷伯氏菌。图片来源:参考文献[6]

被攻击的克雷伯氏菌。图片来源:参考文献[6]

肠道菌群这个领域太新,也有太多的未知。这些新的研究仅仅为我们揭开了这个庞大而复杂的系统的冰山一角,也许提出的新问题比解答了的问题还要多得多。而这些新的问题又为进一步的研究提供了方向。当然了,克雷伯氏菌只是引起炎症性肠病的发病机制的其中一种解释。

这不,在今年的欧洲胃肠病学会年会周上,去年把演讲厅挤爆的科学家们又带来了很多震撼性的成果。比方说,有的科学家发现,除了白介素-18和TH1细胞以外,白介素-19也可能在炎症性肠病的发病机制上发挥了重要的作用;另一些科学家则发现除了克雷伯菌以外,一些毒性较强的大肠杆菌(E. Coli)菌株可能也发挥了非常重要的作用……

在这样一个不断有新发现的领域,每天都能为我们提供新的知识。今天发表在《科学》上的研究,明天也有可能被“颠覆”。接着这些“颠覆”的、被“颠覆“的研究再为科学家提供新的思路,再用新的研究证明之前的结论是对的还是错的,这也是正是前沿科学的魅力所在。今年为我们提供那么多新知的科学家,明年又会有什么颠覆性的结论呢?

颇为令人期待。

参考文献

  1. Dahiya DK, Renuka, Puniya M, et al. Gut Microbiota Modulation and Its Relationship with Obesity Using Prebiotic Fibers and Probiotics: A Review. Front Microbiol 2017;8.
  2. Houghton D, Stewart CJ, Day CP, et al. Gut Microbiota and Lifestyle Interventions in NAFLD. Int J Mol Sci. Volume 17, 2016.
  3. Thomas S, Izard J, Walsh E, et al. The Host Microbiome Regulates and Maintains Human Health: A Primer and Perspective for Non-Microbiologists. Cancer Res 2017;77:1783-812.
  4. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and disease. Lancet 2003;361:512-9.
  5. Atarashi K, Suda W, Luo C, et al. Ectopic colonization of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science. 2017;358(6361):359 LP-365.
  6. Cao X. Intestinal inflammation induced by oral bacteria. Science. 2017;358(6361):308 LP-309.
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