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来源: http://www.the-scientist.com/?articles.view/articleNo/42462/title/The-CAR-T-Cell-Race/

作者: Vicki Brower

译者: 小舟

校对: 玛雅蓝

2014年12月,朱诺治疗公司(Juno Therapeutics)在美国血液学会年会(ASH)上报告了其开发的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)疗法,JCAR015。在正在进行的针对难治性急性淋巴性白血病的一期临床试验中,这项疗法使得27个成年被试者中的24个症状得到缓解,其中6已经超过一年没有任何疾病症状1。这种疾病本来就极难治愈,发展成难治性之后又会很快恶化,大多数患者都会在几个月内死亡。纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering’s Center)细胞工程中心的创办负责人、朱诺共同创始人米歇尔·萨德莱恩(Michel Sadelain)说:“对于这些患者来说,其他治疗方式已经完全无效,这种治愈率是闻所未闻的。”图片1

朱诺总部位于西雅图,成立仅仅一年,已经有四个针对CD19的CAR-T细胞疗法正在进行临床试验。原理很简单:从病人血液里提取T细胞,用能表达针对某种癌症特有的抗原的人造或嵌合受体病毒载体进行改造,使其能够识别并杀死癌细胞,然后再将这些T细胞注射回患者体内。CD19就是一个在B细胞相关的血癌中表达的抗原(参见左图)。这些经过工程改造的细胞能够识别并杀死癌变细胞,同时还可以重新激活其他被癌症抑制信号所抑制的免疫因子。萨德莱恩说:“CAR疗法既是细胞疗法,又是基因疗法以及免疫疗法,它和现存所有类型的药物都截然不同。”由于出色的临床前结果,朱诺的CD19疗法已经被用于针对急性淋巴性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤以及慢性淋巴性白血病的临床试验。该公司马上还会试验另外三款针对实体肿瘤的CAR-T细胞疗法。

ASH年会数周后,朱诺公开上市,获得了庞大的2.646亿美元,成为了2014年生物技术领域最大的首次公开募股。在一个月内,该公司的估值从20亿美元上升到47亿美元,超越近十年来所有生物技术公司。到2016年末,该公司计划开始针对六种疾病的十个临床试验,所用的CAR-T细胞会在一个崭新的生产设施中制备。

朱诺并不孤单。这个相对较新的领域正在经历着一个科研、企业合作及融资的狂欢,从2013年末开始,持续了整个 2014年,目前仍然没有停歇的迹象。(编译者注:原文发表于2015年4月。)现在,大部分主要的制药企业已经都跳进了CAR-T细胞这个竞技场。单拿前两年来说,至少六家公司签署了合同,仅预付款就价值数亿美元,而且可以预见,将来随着这些产品在产品线中的推进,资金会迅速增长(参见下表)。这些资金的注入正支持着数十个临床试验。

尽管现阶段大部分研究都是针对其他疗法都已失效的晚期疾病,但是该领域的研究者们认为这些免疫疗法将能够取代标准的癌症疗法。“尽管我们正在晚期癌症中评估这些疗法,但我们坚信它们有潜力成为一线疗法,” 萨德莱恩说。

漫漫长路

CAR-T细胞疗法看起来是一夜成名,实际上它经历了一个漫长的成熟期。1980年代末,以色列魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的化学及免疫学家齐利格·伊萨哈(Zelig Eshhar)就开发出了第一个CAR-T细胞。1990年,伊萨哈利用他整整一年的学术休假时间,与美国国立健康研究所的史蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg)合作,期间他们制备了针对人类黑色素瘤的CAR。“我们通过设计CAR-T细胞克服了很多问题,使得T细胞可以攻击癌症,” 伊萨哈说。例如,肿瘤能够通过沉默主要组织相容性复合体分子,来逃避免疫识别以及通常起免疫抑制作用的肿瘤微环境,这是他们攻克的问题之一。

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伊萨哈和罗森伯格制备了一种拥有模块化设计的CAR-T细胞,包括一个针对癌细胞的特异性抗体,后来他们又加上了一个协同刺激模块,以更好地激活细胞,即给予它们一个更强的信号来增殖并杀死癌细胞。以这个早期工作为起点,学术界及工业界的研究者们继续开发并改良了该模块化设计的每一个部分(见上图)。“最终,我们用了20年来学会如何增强这些细胞使其拥有抗癌活性。”阿里·贝尔德固伦(Arie Belldegrun)说。阿里是凯德药业(Kite Pharma)公司的主席与首席执行官,该公司位于加州圣莫妮卡,正在开展六项临床实验,评估CAR-T细胞针对B细胞白血病及淋巴瘤和胶质母细胞瘤的治疗效果。伊萨哈同时也是凯德的科学咨询委员会成员,而罗森伯格被聘为该公司的一名特别顾问,他们将继续合作。

朱诺现在正在着手开发两个第二代CAR技术,引入一些机制来增强T细胞的活性,或者在出现某些副作用时减弱其活性(参见“安全性”)。信号蛋白能够激发T细胞的活性和迁徙能力,通过嵌入一个信号蛋白,例如IL-12,这些所谓的“装甲” CAR将被用来对抗抑制性肿瘤微环境。朱诺认为“装甲CAR”技术将对实体肿瘤特别有效,因为实体肿瘤的微环境及其强力的免疫抑制机理使得提高抗癌反应更为艰难。

和朱诺一样,位于德州休斯顿的标立肯制药公司(Bellicum Pharmaceuticals)也在着手改进下一代CAR-T细胞疗法。比如,为了更好地控制CAR-T细胞的抗原激活,标立肯将双协同刺激组件从抗原识别组件上分离,移至一个单独的分子开关上,该分子开关可以通过小分子药物控制。这样的T细胞也被称作GoCAR-T细胞,只有当癌细胞和药物同时存在的情况下才会被激活。

除了调整CAR-T细胞自己的组分,研究者们也在测试将该受体引入患者细胞的不同方法。在休斯顿的安德森癌症中心,劳伦斯·库珀(Laurence Cooper)和他的同事们正在使用一种名为“睡美人”的非病毒系统,由明尼苏达大学的佩里·哈克特(Perry Hackett)授权使用。 该系统利用了一个源自鱼的转座子来将任何想要的基因插入基因组中。库珀说:“这个系统利用了电转化来将睡美人系统中的组件引入T细胞。”他希望该系统会比使用病毒载体更简单也更经济。

交易的狂欢

在过去的几年里,整个产业就像一个忙碌的蜂房。有半打的公司达成了总价值超过五亿美元的交易。除了此类疗法可以预见的经济前景之外,这股狂欢也可能部分归因于一个事实:为了填补药物需求的空缺,管理当局为CAR-T疗法大开绿灯。很多此类的疗法都被美国食品和药品管理局(FDA)认定为孤儿药或突破性疗法,伴随而来的是加速审核,进而更快进入市场,更早带来经济回报。例如,在2014年11月,FDA认定朱诺的JCAR015为孤儿药。凯德用于治疗难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的KTE-C19最近也被美国FDA以及欧洲药品管理局授予了同样的认证。宾夕法尼亚州大学及诺华的用于治疗急性淋巴性白血病的CTL019则在14年7月被认定为突破性疗法。

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一个由生命科学市场咨询公司Evaluate Ltd旗下的编辑团队EP vantage所撰写的报告指出,虽然投资者对这个领域的热情在短时间内不大可能衰退,但是对于已经进入这个市场并想要获取巨大收益的人们来说,“这里面可能有隐藏的危险”。该报告作者、生物化学家雅各布·普利特(Jacob Plieth)说:“CAR-T疗法看上去似乎即将成为一个对某些癌症类型治疗的革命,但是许多风险消失在了夸张的炒作之中。为了对这些疗法的开发者们及其市场前景有一个清晰的认识,同时评估这些疗法的潜力及风险非常重要。”

临床结果点燃希望

2011年,宾大团队发表了他们的CTL019 CAR-T细胞疗法在三个晚期慢性淋巴细胞白血病患者上的早期临床试验结果2,其中两名患者从接受治疗到四年半后的今天依然没有复发。这些结果成为了对CAR-T细胞可以成功治疗患有晚期疾病的患者的初期示范。这个团队现在正在大约125名患者身上测试CAR-T细胞疗法,总共包含六个不同的临床试验,分别针对儿童及成年急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤以及非霍奇金氏淋巴瘤。其它正在进行临床试验的CAR-T细胞疗法还包括卵巢、乳腺及胰腺癌,以及间皮瘤和胶质母细胞瘤。

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宾大的白血病专家及血液及骨髓移植主任 大卫·波特(David Porter)说:“这些细胞最令人兴奋的一点是它们能够扩增到很高数量,并且能够维持长时间有效。”

在最近一个宾大研究中,30名有着复发或难治性淋巴细胞白血病的儿童及成人接受了CTL019的治疗,90%的患者症状得到了减轻,78%的患者在两年期的研究结束时仍然健在3。此外,该文章的资深作者,费城儿童医院儿童癌症研究中心转化研究主任斯蒂芬·格鲁普(Stephan Grupp)补充道:“极少数患者(仅有三例)在CTL019治疗之后又接受了骨髓移植,说明这个方法不单单是通向移植的一座桥梁,更有可能成为骨髓移植的一种替代手段。”

在ASH年会上,格鲁普又讨论了一个后续的研究,包含了39个儿童患者。92%的患者在接受了CTL019的治疗之后症状得到了改善。这些得到了改善的患者中的76%在六个月后都保持着痊愈的状态4。格鲁普说:“近三年过去了,首例接受治疗的急性淋巴细胞白血病患者仍然保持痊愈的状态。”九月,诺华承诺将斥资两千万美元在宾大校园里建立一个高级细胞治疗中心,用于制备CAR-T细胞,预计一年后完工。宾大团队正在进行几个针对实体肿瘤的初期临床试验,包括间皮瘤、卵巢,胸腺及胰腺癌,以及胶质母细胞瘤。

罗森伯格所在的一个美国国立癌症研究所的团队也报告了CAR-T细胞疗法的成功案例。他们关注的是难治性弥漫大B细胞淋巴瘤,这是一种侵略性疾病,如果不治疗,存活期只能按月来算。在接受了针对CD19的T细胞治疗之后,27位患者中的22位部分或完全康复;其中10位在37个月之后依然保持痊愈状态5。该试验和其他一些临床试验结果都显示,CAR-T细胞疗法能够成功治愈一些患者的白血病及淋巴瘤,而这些患者已经找不到其他任何治疗手段了。

现在,还有很多其他针对白血病及淋巴瘤的CAR-T细胞临床试验正在进行,更多试验会在不远的将来开始。各种临床试验的成功为这个竞技场上的科学家打足了鸡血,其中许多人都将CAR-T细胞疗法视为癌症治疗的未来。安德森癌症中心的库珀说:“我相信这些临床试验表明化疗正在退出舞台。”

安全性

尽管使用CAR-T细胞疗法治疗白血病以及淋巴瘤的治愈数量和治愈时间都在增长,核心问题仍然存在——第一也是最重要的是安全性。在过去几年由宾大和朱诺开展的临床试验中,已经有五六个与治疗相关的死亡案例。这些案例都是由CAR-T细胞疗法的一个主要副作用导致的,该副作用被称作细胞因子分泌综合征(cytokine-release syndrome)。T细胞激活导致了炎症性细胞因子的分泌,引发高烧,疼痛,高血压等症状,以及更少见的肺水肿或神经影响(如谵妄)。

研究者们认为,所谓的“细胞因子风暴”的严重程度和肿瘤负荷相关。肿瘤负荷是指癌症组织的总质量或者恶性癌细胞的数量,一个假设认为更高的肿瘤负荷似乎容易引起更强烈的免疫反应。而且,死亡主要集中在成年人,其中部分有着严重的潜在健康问题,另一些则有着未确诊的感染。纪念斯隆-凯特琳癌症中心和朱诺的米歇尔·萨德莱恩(Michel Sadelain)指出,有意思的是,相比成人,儿童似乎对严重细胞因子释放综合征更有抗性,发病后也更容易得到控制。萨德莱恩还说:“成年人对该疗法的耐受度没有儿童那么好,他们的细胞的行动速度和持久性是不同的。”使用抗IL6抗体治疗,或者在一些更严重的情况下,使用皮质类固醇能够减弱细胞因子风暴的严重程度,减少注射的CAR-T细胞数量也能起到同样的效果。

“在(针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的)临床试验中,我们发现与(接受CAR-T细胞治疗)之前接受过高剂量化疗的患者相比,接受过低剂量的化疗患者受到的毒性更小,对接受(与之前相比)更低数量的工程改造T细胞的患者亦然,”美国国立癌症研究所的詹姆斯·科肯德弗(James Kochenderfer)说。

贝利肯正在和荷兰的莱顿大学、美国国立癌症中心等数家科研机构合作,以开发“自杀开关”,即被嵌入CAR-T候选细胞,能够控制T细胞激活和增殖的安全开关。朱诺的第二代“装甲”CAR技术也包含了一个能减弱T细胞激活的机制。以色列魏茨曼研究所的齐利格·伊萨哈说:“寻找新的方式来克服CAR-T细胞的毒性非常重要。”

参考文献

  1. ASH 2014,Abstract 382, 2014
  2. Sci Transl Med, 3:95ra73, 2011
  3. NEJM, 371:1507-17, 2014
  4. ASH 2014,Abstract 380, 2014
  5. ASH 2014, Abstract 550, 2014

扩展阅读

读过本篇,可能你也会感叹于癌症本身以及癌症医学研究、治疗的复杂性,关于这个问题,推荐阅读色人撰写的《一个物种的战争》。

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5 Responses to “[小红猪]癌症突破性疗法?浅析CAR-T细胞疗法”

  1. gundamfire说道:

    振奋人心的突破。只是不知道费用如何?

    • Lavon说道:

      É também claro que os vampiros querem sugar mais e mais sangue a Portugal, e que quanto mais o nosso governo puser o pescoço a jeito, eles nos vão sugar. Se nada fizermos eles não vão parar, vão-nos sugar até à morte. Quanto mais medidas de auistredade o governo aprovar, mais se afundará a nossa economia. O povo tem que se convencer. É preciso correr com eles à vassourada.

  2. 匿名说道:

    国家一刀切,全部停用。只有少数实验室能用

  3. 匿名说道:

    这么看似简单,但很多病人在接受注射后因为自身对加工后的细胞产生了抗体导致病人高烧甚至死亡。

  4. Welcome说道:

    That insgiht would have saved us a lot of effort early on.

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