首页 >> 医学 >> 文章

本文译者为第108期小红猪抢稿胜出者Karren

校对:绵羊C

Mosaic-Placebo-3

本文作者:Jo Marchant;图片作者:Aaron Tilley and Kerry Hughes

马雷特·弗利斯患上自身免疫疾病的时候才11岁。她是一名开朗的学生,来自明尼苏达州明尼阿波利斯,有着卷曲的棕发,一张苍白的满月脸,喜爱在高中乐队里吹小号。但是,1983年她被诊断患了红斑性狼疮,这种疾病会让她的免疫系统摧毁身体的健康组织。

疾病来势汹汹,从多个方面攻击着她的身体。她服用类固醇以抑制她的免疫系统,这种药物使她的脸肿胀,枕头上、食物里满是她掉落的头发。但是尽管给予了治疗,她的状况在接下来的两年里还是恶化了,伴随着肾脏发炎、癫痫和高血压。她频繁头疼,全身都处于疼痛之中。

到1985年,抗体持续攻击马雷特血液中的一种重要的凝血因子,引起失控性出血。情况糟糕到医生们考虑切除她的子宫,因为他们担心她一旦开始行经,就可能出血致死。她服用了巴比妥类药物,降压药,利尿剂和胆固醇,但她的血压持续升高。接着心脏开始衰竭,她的医生们无奈地决定给她服用环磷酰胺,一种毒性极大的药物。

环磷酰胺抑制免疫系统的作用极强。但是它会引起呕吐、胃痛、瘀青、出血以及肝肾损伤,还会增加感染和患癌的风险,那时候它在人身上的应用还处于实验阶段。如今已是俄亥俄州凯斯西储大学心理学家和儿科医师的卡伦·欧尔那斯,当时在帮助马雷特应对疾病带来的压力和疼痛,她担心就算红斑狼疮没有杀死这个少女,这个药物也可能要了她的命。然后马雷特的母亲给欧尔那斯看了她之前看过的一篇科学文献。文章中声称已经证实环磷酰胺缓解了小鼠的狼疮——但只用了常用剂量的二分之一。

这个实验结果和另一些实验结果一起揭示了一个后来广为人知但看起来不怎么起眼的现象,可正是这个现象悄悄地驱动了免疫学上的一次革命。它激起了这样的希望:通过减少药物剂量,不仅可以最小化副作用,而且可以减少数十亿医疗保健费用,改变了自身免疫病和癌症等疾病的治疗方式。这个秘诀就是,教会你的身体对一种特定的药物产生反应,从而使得身体以后可以自己引发相同的反应。

§

对于大多数医生和科学家来说,不使用任何药物成分的治疗不可能是治疗。

你有没有过这样的经历,有一次你吃了一种自己特别喜爱的食物——比如说虾——但后来开始恶心难受,于是你发现之后的几个星期或者几个月,你都没法再吃虾了。这种效应叫做获得性或条件性味觉厌恶,这是有道理的,避免食用曾经让我们中过毒的食物,可以保护我们不会再次因它生病(编辑叮嘱:这个案例并不是在为谣言“虾与VC不可同吃”正名,什么?你还不知道这是谣言,赶紧看这里)。

1975年,纽约的一名心理学家在用一组大鼠研究味觉厌恶的时候,得到了一个十分费解的结果。

在罗彻斯特大学工作的罗伯特·阿德给他的动物们服用了糖精溶液。大鼠们通常很喜爱这甜味,但在这个实验中,阿德给动物们饮用糖水的同时会为它们注射环磷酰胺,而环磷酰胺会让大鼠们恶心难受。当他之后只给动物们服用糖水时,正如他所预料的,动物们拒绝饮用。为了找出这种获得性厌恶感会持续多长时间,他用滴管强制喂给他们这种无害的饮品。但是大鼠们没有忘记厌恶感。不仅如此,它们还一个接一个地死去了。

虽然环磷酰胺有毒,但是阿德的大鼠们接受的注射剂量远没有达到致死剂量。进行了一系列其他实验后,阿德得出结论,当大鼠同时服用糖水和接受环磷酰胺注射时,它们不仅将甜味和感到难受联系到了一起,还获得了免疫抑制。最终,大鼠对糖水的反应变得跟对药物的反应一样。即使实验的第二阶段中没有使用任何药物,阿德喂给大鼠们的糖水也严重抑制了它们的免疫系统,以致它们死于致命的感染。也就是说,仅仅因为条件反射,大鼠的身体就对根本不存在的东西产生了反应。

众所周知,我们会将环境线索跟生理反应联系起来,这种现象被称为条件反射,是俄罗斯生理学家伊万·巴甫洛夫在19世纪90年代发现的,他注意到狗会将他的出现与食物联系起来,所以他的到来会使狗分泌唾液,即使他身上没带食物。他还演示了不同的信号——比如嗡嗡声和电击——都可以用来引发相同的自动反应。

这种习得性联系是我们日常生活的一个重要部分。环境线索既会让身体为重要的生物事件——比如进食或性交——做好准备,也会引发一些演化而来帮助我们避免或逃离危险的反应。比如因为环境因素而引起恶心想吐;再比如接触到一个让我们觉得和曾经的过敏反应有关的刺激源(比如草地或毛茸茸的猫)会使我们咳嗽或打喷嚏,即使并没有什么真的过敏源存在;再比如之前吓到过我们的场景(如猛吠的恶犬或幽闭的空间)也会激发我们的身体进入“战或逃”的状态。

但阿德的结果是革命性的,因为它表明习得性联系不仅影响生理反应——比如恶心感、心率和唾液分泌,这些反应科学家们已经知道是由大脑调节。他的大鼠们证明了习得性联系也会影响免疫应答,并且影响的程度已经到了只凭口味或气味就能左右生死。他的实验表明,身体与疾病的抗争,是受大脑指引的。

事实上,早已有人在俄罗斯有过类似的发现。20世纪20年代,圣彼得堡大学的研究人员继续着巴甫洛夫的研究,想看看哪些其他生理反应也可以形成条件反射。

免疫学家谢尔盖·梅塔尼科夫就是这个研究团队的一员。跟阿德抑制免疫系统不同,梅塔尼科夫想要增强它。在一个系列的实验中,他重复地在温暖豚鼠的皮肤的同时给他们进行会引起免疫反应的注射(比如小剂量的细菌)。然后他给它们和另一组未进行此操作的豚鼠(作为对照组)注射通常已达致死剂量的霍乱弧菌,同时温暖它们皮肤。梅塔尼科夫报告称,对照组动物都在8小时内死去,而实验组动物平均存活36小时,其中一些甚至完全康复。它们对习得性线索——热感——的反应,似乎救了它们一命。

就像其他习得性联系一样,条件性的免疫应答从演化角度来说是有意义的。想象一下你遭遇了一种病原体——可能是你的鲜虾三明治里的沙门氏菌。在让你感觉恶心的同时,病原体也会引发特定的免疫反应。下次你再吃类似款的三明治的时候,你的免疫系统就不需要坐等病菌入侵者们真的出现再被动反击,而是可以在此之前就武装好免疫反应。通过条件反射,你一尝到或甚至只是闻到虾的味道,身体就会提前一步引发相同的防御反应。

但是,俄罗斯的研究在西方没有得到关注。一开始阿德的工作也被忽视了,这主要是因为当时没有什么已知的机制可以解释动物能够习得免疫反应的现象。免疫系统和神经系统被认为是完全独立与彼此的,所以阿德关于这两个系统相互作用的理论被认为是疯狂的。科学家们深信免疫系统只会对感染和创伤的体征做出应答,不需要大脑的任何帮助。

§

环磷酰胺经静脉注射管流入马雷特右脚的血管时,她啜饮了一小口鱼肝油。同时,欧尔那斯打开玫瑰香水的盖子,喷洒在房间中。

“那时不是这种新颖想法出现的好时机。”曼弗雷德·舍德洛夫斯基,德国埃森大学的一名医学心理学家,他这番话很像在说阿德,但其实他描述的是自己在20世纪90年代中期做的实验,那时他自己刚刚开始研究条件性免疫反应。

他告诉我,他一直都对精神和身体的连接很感兴趣。学生时代,他对哲学的兴趣就不亚于对生理学的兴趣。他博士期间研究了压力对跳伞运动员免疫系统的影响。在汉诺威医学院做研究员期间,他把注意力转向了条件反射,决心要把阿德描述的现象转化为可以用于帮助患者的理论。

他马上就遇到了阻碍。寻找可以合作的科学家的过程中,他找了一些免疫学大牛。“他们中一些人根本没空见我。有些听了我的故事。有一个在我谈了两三分钟大脑和免疫系统后打断了我。他说:‘舍德洛夫斯基博士,如果你想做这种东西,去做一名艺术家吧。这跟科学没有半毛钱关系。’ ”

舍德洛夫斯基不屈不挠,他开始训练大鼠把糖精的味道和一种类似环磷酰胺的药物CsA(环孢菌素A)引起的免疫抑制作用联系起来。他发现它们对糖精的条件反应,抑制了脾脏中白细胞的增殖,并减少了免疫系统中两种重要的传递信号的化学物质的生成(细胞因子白细胞介素2和γ干扰素),这些正与CsA的作用一样。

舍德洛夫斯基想知道这些条件反应是否有医疗用处。尤其是在器官移植中的常见风险就是接受者的免疫系统会攻击外来器官,他想条件反应也许可以在器官移植中派上用场。为了证明猜想,舍德洛夫斯基给事先已经建立了糖水-CsA反射的大鼠们的腹腔中移植了第二颗心脏,移植后则每天仅给糖水。它们对移植心脏的耐受时间比对照组(用安慰剂进行假条件性处理)约长3天,与没有建立条件反射但短时间使用过CsA的大鼠差不多长。条件反应的效果堪比真正的药物作用。

第二次实验,舍德洛夫斯基把这种条件反应跟低剂量的CsA结合,结果更显著了。未建立条件反射的大鼠用低剂量CsA处理后,移植心脏平均存活8天,跟未使用CsA的大鼠一样。满剂量CsA处理后可将心脏存活时间提高至11天。而给建立了条件反应的大鼠使用低剂量CsA后,移植心脏平均存活28天,超过20%存活了数月,即整个实验的时间长度。

舍德洛夫斯基曾担心过习得性联系是否会随着时间减弱——这个过程叫做“消退”——那么条件性免疫应答对需要长期药物的病人就没有用处了。但是他说,通过将条件反应和低剂量药物结合,“我们可以干扰这个消退过程。”一旦大鼠们被训练好,一点甜味和一点微量药物的组合即可保护心脏。这是一个令人惊艳的结果,表明阿德对于条件反应的力量的看法是正确的,即使在像器官移植这样危及生命的情况下条件反应也可以发挥作用。

§

我们的病人中有许多都过早地死去了。不是因为移植失败…是因为我们必须要开给他们的药物。

在阿德首次发表他的发现几年后,后来成为印第安纳大学医学院神经学家的大卫·费尔顿发现了一直被批评者们诟病的研究中缺少的东西——免疫系统和神经系统关联的证据。

费尔顿当时在用一台强大的显微镜追踪被解剖的小鼠体内不同神经的通路。他对自主神经系统尤其感兴趣,这个系统控制着像心率、血压和消化这样的身体功能。他观察到一些意料之中的现象,比如神经连接着血管,但当他发现神经也会涌进脾脏和胸腺这样的免疫器官时,真是大吃一惊。“我们几乎不敢说出我们的发现,”他后来告诉PBS(美国公共广播公司)的记者,因为万一他和他的团队漏掉搞错了什么,会“看起来像一群蠢货。”

但是费尔顿的工作得到了证实。它证明在神经和免疫细胞之间有实体连接。费尔顿搬到罗彻斯特大学跟阿德和他的同事尼古拉斯·科恩一起工作,三个人成为了心理神经免疫学的奠基人,心理神经免疫学认为大脑和免疫系统一起作用保护我们免遭疾病。如今大家知道了系统之间的交流是双通道的,不仅可以通过实际连接的神经,还可以通过化学信使——细胞因子和神经递质——去跟免疫系统和大脑分别沟通。

阿德想知道这种新的理解是否可以用来帮助病人。条件反射杀死了他的大鼠,但是它能像在俄罗斯的豚鼠实验中一样治疗疾病吗?接着他接到了一个电话,一个女孩迫切地需要他的帮助。

§

1982年的一项研究中,阿德已经用条件反射治疗患有狼疮样疾病的小鼠。他训练它们将环磷酰胺和糖水联系在一起,就像在他最初的实验中一样。在它们学会了这种联系之后,他持续给小鼠使用糖水和正常剂量一半的狼疮药物。与接受了相同剂量但是没有建立条件反射的小鼠相比,它们的疾病发展得更缓慢,存活得更久。这就是马雷特的妈妈看到的那篇文章。

卡伦·欧尔那斯打电话给阿德询问:他的条件反射在马雷特身上会起作用吗?他们能训练她的免疫系统对低于正常剂量的药物反应,从而使她免受最强毒性的伤害?

阿德同意试试看。

他们两人迅速开始为马雷特设计条件反射方案。首要问题是用什么样的口味。“我们必须选择某种独特的、她之前从未体验过的东西。”欧尔那斯说。她考虑了醋,苦薄荷,尤加利糖和各种利口酒,最终选定了玫瑰香水和鱼肝油的组合。

医院的伦理委员会在紧急会议上批准了这项试验,马雷特的治疗开始于次日早上。随着环磷酰胺经静脉注射管流入马雷特右脚的血管,她啜饮了一小口鱼肝油。同时,欧尔那斯打开玫瑰香水的盖子,喷洒在房间中。

在接下来的三个月中他们每个月都要重复一次这项奇异的仪式。在那之后,马雷特每月都会饮用鱼肝油并在周围喷洒玫瑰味香水,但每三个月才使用一次环磷酰胺。到那一年底,她只服用了六个剂量而非通常的十二个剂量。

马雷特的反应就跟医生们希望通过全剂量药物获得的效果一样。她体内被抗体摧毁的凝血因子重新出现了,血压回到正常水平。15个月后她停用了鱼肝油和玫瑰香水,但她继续在脑中想象玫瑰,她相信这有助于平静她的免疫系统。她从高中毕业并进入了大学,在学校里她开着一辆跑车,还在大学乐队里担任小号手。

Mosaic-Placebo-2

© Aaron Tilley and Kerry Hughes

§

每天早晚九点左右,芭芭拉·诺瓦克手机里的闹铃都会响起。听到闹铃,这位家住德国北部施普洛和弗的46岁的地质学家便会走到厨房的餐桌前坐下,吃下一堆各式各样的免疫抑制药物。它们的名字——他克莫司,Mowel(译注:没有找到任何和此药品名有关的信息,疑有误),氢化波尼松——如今已是她生活的一部分。但是今天她的每日常规中有一个变化。在吞下这些药片前,她给自己倒了一杯饮品,一口饮尽。这种饮品甜中带苦,呈荧光绿色,而且喝起来有股很浓的薰衣草味。

1988年,诺瓦卡19岁,正在为高中考试奋斗,因为罹患红斑狼疮她失去了两个肾。从那以后,她每周都要在当地的诊所里透析12个小时,粗壮的针头插在她的手臂上——直到如今她身上还有透析时留下的深深的疤痕,这种让人身心俱疲的日子她过了许多年。移植了一个他人捐赠的肾脏后她的健康状况得到了改善。“好像重获新生。”她说。她再次充满活力,还可以旅行了——现在她带着她的宠物小猎犬满欧洲地参加地理藏宝活动。但美中依然有不足。她必须靠一天吃两次药来抑制自己的免疫系统,不然她移植的肾脏就可能被毁掉。

这些药物使她的肾脏可以持续工作,但也带来了副作用,从震颤、神经痛到牙龈疾病和脸部毛发生长。诺瓦克其实已经很幸运了,因为她避开了副作用中最严重的一种:红细胞被破坏,尽管曾有一种药已经开始破坏她的红细胞,但将其换成另一种药后至今,她的药物反应都不错。但是她知道自己遭遇致命感染、心脏衰竭和癌症的几率比别人高。并且这些药物也在缓慢地毒害那个她最想挽救的器官。

所以诺瓦克参加了家附近的埃森大学进行的一项创新性试验,饮用刚刚提到的那种颜色鲜艳的混合饮品就是这个试验的一部分。这种“著名的绿色饮料”——舍德洛夫斯基的学生们喜欢这样称呼这种饮料——是马雷特的玫瑰和鱼肝油组合的进阶版,被发明来测试人的条件反应。像阿德一样,舍德洛夫斯基想要用某种奇怪且令人难忘的东西,来一次性刺激人的多种感官。他试了下在草莓牛奶里混入绿色食用色素和精油。它明亮的色彩和浓郁猛烈的薰衣草味会向不同的感官释放完全不匹配、令人迷惑的信息,像是舌尖上在进行一场绿色和紫色间猛烈的苦甜大战。

目前为止,舍德洛夫斯基已经证明在跟CsA建立关联之后,这种饮料确实会在健康志愿者体内引起免疫抑制反应,水平平均可达到药物作用的60-80%。而且就像在大鼠中一样,条件反应结合低剂量用药可以防止这种习得性联系消退。但在病人身上会有用吗?

试验的最后一天我跟诺瓦克待在一起。她很小但是看着很强壮,她被阳光晒成棕色的脸庞上蚀刻着许多笑纹。她说,在对她的小猎犬艾维用了响片训练后,她对条件反射的效力已经很熟悉了,她喜欢这个在她自己身上尝试条件反射的点子。“我觉得这很好玩。”她说。

她脱去长袖衫,露出印着听诊器的T恤,接着一名研究助理递给她一个50ml的离心管,里面绿色的薰衣草香味牛奶满到快要溢出来了。它是房间里最鲜艳的东西。“非常感谢!”她说。她迅速咽下,扮了个鬼脸,然后伸手去她的背包里拿了一颗糖果,好带走嘴里留下的饮料的味道。

舍德洛夫斯基的这项试验,是与埃森大学附属医院的肾病学家奥利弗·威齐科合作进行的。在威齐科看来,高剂量药物的危险性真切得令人心焦。在他的职业生涯中,他不断地把包括CsA在内的强效免疫抑制剂开给像诺瓦克这样的肾移植病人。 “我们的病人中有许多都过早地死去了,”他说,“不是因为移植失败…是因为那些我们必须要开给他们的药物。

面对每个他照顾过的移植患者,找到正确的药物剂量都是一个微妙的寻求平衡的过程。剂量太低,病人会排斥肾脏。但是剂量开得太高,你又会毁掉肾脏或杀死病人。“第一年大约10%的移植都会失败,”威齐科说。那些病人中有一半会继续透析,另一半则会死亡。一年之后,衰亡的速度减慢,但每年我们仍会失去一些肾脏,而由于药物引发的并发症,病人们死亡的风险也在逐渐升高。

最具破坏性的副作用之一是肾毒性:这些药物会直接毁坏肾脏细胞。一颗移植肾脏的平均寿命是8到10年,威齐科说,而且常常是一颗肾脏衰竭了,你也不清楚衰竭的原因到底是排斥反应还是毒副反应。“每个移植工作者的梦想都是不用从术后第一个小时就给病人喂服对移植本身有毒性的药物。”

寻找没有肾毒性的免疫抑制剂,迄今也没有成功,但威齐科希望使用条件反射减少药物剂量可以使他的病人们活得更长久。当他第一次听到这个概念时,“我觉得这就是垃圾,”他承认道,“作为一名医生,我相信药剂学和药物。”但是舍得洛夫斯基的实验使他确信这个作用不仅仅是心理作用的把戏。“它有生化基础,”他说。

在这个阶段减少药物剂量,对诺瓦克和跟她一起参与试验的人来说太冒险了。所以第一步要看条件反射对他们免疫系统的抑制能否超过他们日常服用的药物。一些参与者在服用CsA,而诺瓦克在服用他克莫司。在对条件反应的习得阶段,她先是早晚各饮用薰衣草牛奶一次,同时服用药物,持续三天。然后休息两天,进入“唤醒”阶段,试着用绿色饮料增强她的用药效果。这个阶段她依旧在饮用饮料的同时服药,但是这次,她白天会多喝两次饮料,每次同时服用一片安慰剂。

一项2013年开展的预实验颇有前景:所有四位患者中,与单独用药相比,加了绿色饮料后免疫细胞增殖得到抑制,信号分子白细胞介素-2水平的抑制率也要高出20-40%。现在诺瓦克参加了一个规模更大的研究,约有20名病人。如果这个研究也获得成功,下一步将是测试当药物剂量减少时,这种条件反射是否可以保持免疫抑制的效果。

研究者希望这能减少我们不想要的副作用。一些问题,比如感染的风险,似乎是抑制免疫系统后不可避免的结果,不论这种抑制是药物还是薰衣草味牛奶导致的。其他的,比如恶心,可能会随着免疫抑制一起被条件反射化。但是威齐科指出由药物毒性直接引起的副作用,包括肾脏损伤和癌症风险增加,不太可能与条件反射化的免疫反应一起出现。他说,完全不用药物是不可能的,但是他希望即使减少20-30%的剂量也将提高生命的质量,同时延长移植肾脏的寿命至12到15年。

诺瓦克对饮料本身并不感冒。“太难喝了!”她说。她解释说,这种饮料喝得越多越觉得味道糟糕,而且她不喜欢整天带着这种气味浓重的液体。她建议说,换成一种味道奇特的糖果可能更方便实用,口味上也更好接受。但她拥护这项试验的原则,无论是什么,能保护她的肾脏才是 “至关重要”的。

46岁的她已经移植了第三个肾脏。第一个一周后就衰竭了,第二个维持了13年然后衰竭了——可能是由于药物毒性——而她的医生说现在这个5年后可能就会衰竭,她现在的肾脏老化速度比预期中更快。“如果这个持续时间长些会更好,”她坦率地说。如果它衰竭了,她面对的将是数年危险且令人身心俱疲的透析——靠透析平均寿命预期只有5到10年——和对下一个捐献来源的苦闷等待。

§

一名研究助理递给她一个50ml的离心管,里面绿色的薰衣草香味牛奶满到快要溢出了。它是房间里最明艳的东西。“非常感谢!”

除了在器官移植方面,条件反射可能派上用场的地方还有很多很多, 它可以减少有害副作用,或者哪怕只是让没有财力全剂量使用最昂贵药物的病人和政府享受性价比更高的治疗。另一些可能的应用还包括过敏和自身免疫病。

比如,1996年阿德进行了一项小型研究:让患有自身免疫病多发性硬化的10个人同时使用环磷酰胺和八角味的糖浆。之后当给病人同时服用糖浆和安慰剂时,其中8人都产生了与服用药物后类似的免疫抑制反应。在阿德2011年去世前不久发表的另一项研究中,他报告说,1/4或1/2剂量的皮质类固醇激素软膏加上条件反应,控制银屑病的疗效和全剂量药物一样好。

舍德洛夫斯基计划在2016年春天的一个先导性研究中,检验银屑病实验的结果。他已经证明,与抗组胺药地氯雷他定形成条件反射后,绿色饮料减轻了尘螨过敏人群的免疫反应和症状。他正在和德国雷根斯堡大学的免疫学家雷纳·斯特劳布合作,以研究关节炎大鼠模型的条件性免疫反应。结果尚未发表,但是斯特劳布说目前为止,条件反应加上低剂量药物的炎症抑制作用似乎比单独使用全剂量药物“还要好”。

动物研究暗示这个方法对一些癌症的治疗似乎也有用。20世纪80年代到90年代伯明翰阿拉巴马大学的研究人员训练小鼠将樟脑的味道与激活NK细胞(自然杀伤细胞,一种会攻击肿瘤的白细胞)的药物联系起来。然后他们将恶性肿瘤移植到小鼠体内。移植之后,给用樟脑的小鼠比使用免疫疗法医治的小鼠活得更久,其中一项实验里,两只小鼠还一起打败了癌症,尽管它们没有服用任何活性药物。舍德洛夫斯基也在跟进这些结果,目前他的实验已经表明,能够阻止免疫细胞分裂的抗肿瘤药雷帕霉素,也可以在大鼠中被建立成条件反射。

关键的问题包括确定条件免疫反应的精确机制,以及弄清为什么一些个体对条件反射的反应比另一些个体更强。“有些人的应答很强烈,但是另一些根本不应答或者只有微弱的反应。”舍德洛夫斯基说。迄今,他已经发现这种作用由交感神经系统调节,这个系统负责我们对压力的反应,也是费尔顿之前发现的脑-免疫系统连接的一部分。一些实验中,舍德洛夫斯基切断了通向脾脏的神经,条件反应随之被完全阻断。有趣的是,他还发现焦虑程度和应激激素去甲肾上腺素水平高的人,对条件反射的反应更明显,这可能是因为他们的交感神经系统更活跃。

未来另一个重要的研究领域是看看哪些生理反应——不仅仅是免疫反应还有其他系统——可以被条件化。比如,舍德洛夫斯基还没能条件化促肾上腺素释放激素的作用,这种激素参与应激反应。另一方面,众所周知习得性联系在疼痛和精神障碍(如抑郁)中很强。这也是安慰剂对这些病症很有效的原因之一:我们的身体习得了我们服用药片后应当产生的生理反应,随后重复它,比如释放止痛的内啡肽,即使药片里不含活性药物。

针对癌症或移植病人的条件反射方案想要进入临床,必须经过多年的研究,但是舍德洛夫斯基认为,如果把这个原理应用在不会危及生命的病症(比如哮喘或关节炎)上以减少用药剂量,进入临床的转化时间应该缩短。德国图宾根大学的医学心理学家保罗·恩克表示赞同。他提议使用一个他称为“安慰剂控制剂量减少”的方法。比如:给一个人开了适用药物的处方,并让他按时服用两、三个星期后,就可以给他换一包掺有一模一样安慰剂的药片。

在2010年的一项试验中,患有注意缺失多动障碍(ADHD)的儿童被要求跟药物一起服用一种与众不同的绿白相间的安慰剂。孩子们知道这些药片是安慰剂。但是,经过这个条件反射建立过程的孩子,之后只服用安慰剂加一半剂量的药物,效果和另一组服用全剂量药物的孩子一样好——并且明显好于未经过条件反射建立过程、只服用一半剂量药物的孩子。支持者们说,如果广泛使用开来,用一些安慰剂替代我们服用的药物,将省下数十亿美元的医疗费用。比如在美国,单单注意缺失多动障碍的药物每年就要花费超过53亿美元。

但是这个想法没有被广泛接受。部分原因是减少药物剂量对医药公司而言是个没啥吸引力的前景,而正是这些医药公司推动着大多数新疗法的研究和发展。“他们不是很喜欢这个故事,”舍德洛夫斯基说,“他们觉得会危及自己的药物和市场。”一个更广泛的问题是,对于大多数医生和科学家,不含药物成分的治疗概念根本说不通。

阿德里安·桑德勒对这种怀疑主义并不陌生,他是北卡罗来纳州阿什维尔的奥尔森哈夫儿童发展中心的一名儿科专家,正是他开展了2010年的ADHD试验。他说他乐意做更多的试验看看减少药物剂量如何帮助ADHD和其他失调症(比如自闭症)的,但是他的基金申请被拒了。“我觉得这是一种十分与众不同的研究,”他说,“使用明码标签的安慰剂治疗病情很有创新性,这是颠覆性的。一些审核者可能会觉得难以接受。”

当阿德和卡伦·欧尔那斯发表马雷特的病例时,他们谨慎地表示,没有证据表明即便没有建立条件反射,她的状况是否会一样这么好。但是,舍德洛夫斯基从此有了一个强有力的病例,表明人类也可以建立条件反射性的免疫应答,且这种应答机制中包含着广泛的潜在益处。尽管马雷特最初的环磷酰胺治疗很成功,但她没能活着看到这一切。1995年2月,她去世了,年仅22岁。据欧尔那斯讲,马雷特早年间服用的毒性药物不可逆地损害了她的心脏。

20年过去了,诺瓦克有可能在有生之年看到这种治疗的益处吗?又或者这种非常规疗法受到的阻力实在太强?在剑桥大学研究非特异性免疫系统的布赖恩·弗格森给出了一些希望。他认为对大脑-免疫联系的研究热情正逐渐呈“滚雪球”之势,驱动这一趋势的部分原因,是人们逐渐了解到炎症反应在神经退行性疾病中扮演的重要角色。他说,这有助于打破神经科学和免疫学间的阻隔,可能最终也有助于人们接受行为学研究。

同时舍德洛夫斯基坚定乐观地认为,建立条件反射的好处多到不可能被忽视。 “十年前,没人相信我们,”他说,“现在,学术期刊对这类方法态度开放多了。他相信十到二十年内我们将会见证一场革命,习得性方案将会成为很多疾病药物治疗中的一个常规组成。医药公司现在可能看不到其中的好处,但他认为,将来他们可以把更低剂量、更少副作用作为一个卖点。”

虽然到目前为止,条件性免疫应答想被广泛接受还有一段很长的路要走,更不用说临床应用。让人们悦纳使用安慰剂来治疗疼痛或精神疾病的想法已经够难了,要用它们来影响免疫应答听起来就更疯狂了。

弗格森承认,大脑-免疫交互作用对免疫学家来说是个盲点,对这方面研究的资金和兴趣几乎不存在。他说,科研工作者们“模糊地”知道两个系统有交流,“但传统的思路认为,免疫系统的任何活动都在脖子以下,而中枢神经系统都在脖子以上,两者没多少联系。”

巴甫洛夫因为展示了之前被认为独立作用的消化系统实际上由大脑紧密控制,获得了诺贝尔奖。阿德和费尔顿展示了免疫系统也存在同样的现象,可他们却鲜为人知,即使在免疫学家中亦是如此。舍德洛夫斯基靠着DFG(德国研究基金会)的支持,领导着世界上仅有的几个研究条件免疫应答团队中的一个。“我想说我们是世界上最厉害的,”他开玩笑说,“因为这个领域里没有其他人了!”

0
为您推荐

8 Responses to “[小红猪]不给药身体也能起反应?这个可以练成!”

  1. Highwind说道:

    泼尼松 请改正

    Mowel应该是一种麦考酚酸酯(Mycophenolate mofetil)的商品名:
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26604701

  2. camus说道:

    也即是说,依靠身体的条件发射来弥补一些药物的作用。这似乎跟安慰剂发挥作用是一样的。

  3. spartan说道:

    今天看到什么都觉得是假的?

  4. 匿名说道:

    这个好!

  5. siyans说道:

    几千年来中药的味道和热水在中国人身上是否也通过这个效应让很多人感觉有效?

  6. 天邪说道:

    好神奇的研究。这个应该很有用的吧,那为什么没有实际应用到器官移植上去呢?

  7. 绅士说道:

    当他第一次听到这个概念时,“我觉得这就是垃圾,”他承认道,“作为一名医生,我相信药剂学和药物。”但是舍得洛夫斯基的实验使他确信这个作用不仅仅是心理作用的把戏。“它有生化基础,”他说。

    我喜欢这医生的态度

  8. morpheus说道:

    中医应当努力跟进这个研究,说不定可以上一个台阶