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2013年12月19日,《科学》杂志评出的年度十大科技进展如期出炉,近年来风头正劲的肿瘤免疫疗法众望所归,力压钙钛矿型太阳能电池、结构生物学指导疫苗设计、迷你器官以及超新星研究等重磅成果拔得头筹。那么,作为一种“古老”而又不断绽放新鲜光彩的疗法,免疫疗法到底是个什么样的东东,对付肿瘤时是否像度娘说的那样神奇呢?

Coley毒素

说起免疫,或许很多人都能说道两句,比如人们常会认为,某类食物摄入有助于提高免疫力,经常发烧感冒要归咎于免疫功能的萎靡。这些看法有些提炼自日常生活的经验,有些来源于对免疫学一鳞半爪的了解,其中既有正确的认识,也有谬误的地方。不过,免疫功能赋予机体对抗疾病的能力,这几乎是人所共知的。

长期的进化赋予机体强大而系统的免疫功能,就如同看家护院的看门狗一样,里外三层地维护着机体的健康,不消说医学水平低下的古代和近代,即便是相对发达的今天,对于大部分传染性疾病,药到病除依然是一种奢望。对付这类疾病,除了依靠免疫力自行恢复健康外,更有效地是借助疫苗的力量拒敌于国门之外。可以说,疫苗的广泛付诸实用,足谓医学史上最大的进步之一。

在疫苗的帮助下,鼠疫、流感、天花等曾经杀人无数的传染性疾病停下了屠戮生灵的脚步。人们在见识免疫之伟力的同时,也萌生出利用免疫学的手段对付肿瘤等非传染性疾病的愿望。

事实上,研究者在19世纪80年代就开始了这方面的有益尝试。彼时的纽约有一位名为William B. Coley医生,因为精湛的手术技能而被医学界誉为“外科明日之星”。正当他信心满满的走上行医之路时,碰上了一位因为恶性肉瘤而前来求医的17岁少女。对于这种疾病,当时并没有太好的办法。尽管Coley尽全力为其进行了截肢手术,去除了肉眼可见的病灶,但没过多久,这名女孩依然因为肿瘤的转移不幸离世。

这一病例对Coley医生打击很大,他试图突破原有的窠臼,找到治疗肿瘤的新方法。很快,一则恶性肉瘤被神奇治愈的病例给他带来了灵感。

这位幸运患者的病灶位于脸部。在之前的治疗过程中,肿瘤组织虽经数次切除,但每次都会复发,更加糟糕的是,由于无菌理念在当时并未深入人心,这位患者手术创面还感染了化脓性链球菌,而抗生素的发明尚待数十年之后,因此他只能依靠自身的免疫系统来对抗链球菌的侵袭。这时奇迹发生了,虽然链球菌导致的感染让这位患者不时的高烧,但每次高烧之后,肿瘤组织都会缩小一些。在历经数次高烧之后,不但链球菌的迹象荡然无存,肿瘤组织也消失殆尽,患者最终痊愈出院。

受这一病例启发,Coley医生雄心勃勃地开始了大胆的尝试:向肿瘤病灶中注射链球菌。也许是幸运女神的眷顾,第一次尝试便大获成功,一位全身多处发生转移的肉瘤患者被完全治愈,并又健康地存活了26年,最终因心脏病而离开人世。

Coley的成功震惊了当时的医学界,人们将其制备的链球菌誉之为Coley毒素。不过在接下来尝试中,Coley医生的幸运似乎用光了。虽然他猜测到此前的成功可能与免疫有关,但由于缺乏系统的前期试验以及对个中机理的深入认识,之后受试者疗效参差不齐,甚至有两位病人命陨链球菌感染。

两面开花

雏鹰初鸣,虽未惊人,甚至有些暗哑,但肿瘤免疫治疗的先河自此开启,其潜力也被不断地挖掘,直至今天。

传统而言,肿瘤治疗的三大基石分别是手术、化疗和放疗。这三种方式发展到现在的确让患者获益良多,不过其“杀敌一千,自损八百”的缺陷也很明显,即在肿瘤病灶得到清除或毒杀之时,机体正常组织也受到了很大损伤。秉承“冤有头,债有主”原则的免疫治疗呱呱坠地后,人们对这座蕴含了无限潜力的宝藏一直寄予了很大希望,而历经上百年的探索,“芝麻开门”的叩门咒语也逐渐清晰起来。

疫苗在对抗感染性疾病的征程中战功赫赫,将其改造成为治疗性疫苗用于对付肿瘤便成为自然而然的想法。众所周知,肿瘤细胞与人体正常细胞“同文同种”,只是前者一些基因的结构和功能发生了突变导致其“堕入深渊”。这些肿瘤细胞就如同机体内的“间谍”一样,不但“穿着打扮”与正常细胞多有雷同,而且在突变基因帮助下,还能够避开机体免疫系统的监视。肿瘤疫苗的作用就是要调动免疫系统识别出混入我方阵营的间谍,并召唤反间谍力量将肿瘤聚而歼之。

目前的疫苗研发中,最耀眼的莫过于以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗。2010年,美国食品与药品监督管理局批准Dendreon公司一款名为PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的临床研究中,相较标准疗法,疫苗治疗的患者多活了3~4个月。别看这短短几个月,但对于晚期前列腺癌的治疗而言,已是大幅的进步。

提到肿瘤疫苗的优势,这里还有一个新鲜的例子。2011年诺贝尔医学奖得主拉尔夫•斯坦曼是树突状细胞研究的奠基人和开创者。尽管他在奖项公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而离世,但正是在其自行制备的树突状细胞的加持之下,斯坦曼虽身荷重症,但仍带瘤生存了4年之久,远远超过平均水平。

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 【拉尔夫•斯坦曼】

如果说树突状细胞的作用是发送警报,那么免疫反应中抗原与抗体的结合可谓针尖对麦芒的肉搏战,而且二者的结合就像一把钥匙开一把锁一样,非常之特异。藉此特点制备得到的针对特异靶点的抗体药物因为具备高效低毒的特点,与传统化疗药物已呈分庭抗礼之势头。

我们知道,肿瘤细胞的一个厉害之处在于它能够不停的分裂增殖,而不像正常细胞那样令行禁止。背后的原因是前者对机体的调控信号装聋作哑,不断地自行发出生长信号。可以想见,这时如果通过某种方式卡断发送信号的线路,肿瘤的增殖速度必然会受到严重影响。

基于这一原理的抗体药物应运而生,而且相对于肿瘤疫苗,抗体药物的进展更快。早在1997年,针对血液肿瘤的利妥昔单抗就已获FDA批准上市,过后不久,以实体瘤为攻击靶点的曲妥珠单抗也成功获批。截止目前,已有数十种抗体肿瘤药物付诸临床,在研中的更是多达数百种。

新靶点,新希望

前文提及,肿瘤细胞要想在机体内安营扎寨,不但要躲避免疫系统的围追堵截,而且还要抓住机会壮大实力,扩展地盘。科学家通过细致的研究了解到肿瘤的这些特点后,发现免疫疗法正是发起攻击的利器。

《科学》杂志此次在评价肿瘤免疫疗法时,专门提到了PD-1/PD-L这对分子。 PD-1就呆在T细胞上,被称之为受体,而PD-L则游离在细胞之间作为配体,这对配体-受体分子在2013年可谓大放异彩,堪称年度明星分子。

当初在PD-1/PD-L刚被发现那会儿,研究者误以为其与细胞凋亡有关,因此命名为Programmed death,而后发现其实与细胞凋亡关系不大,它们的真正角色是帮助细胞逃避免疫系统的监视。

那么,PD-1/PD-L是如何发挥这一作用的呢?在人体的免疫系统中,对付肿瘤的主要力量是T细胞。据估计人体内的T细胞种类超过107种,不同的T细胞针对着不同的病原,以做到兵来将挡,水来土屯。当T细胞识别出肿瘤细胞的存在时,会迅速激活增殖,并开展攻击。

肿瘤细胞也不是吃素的,它通过大量生产PD-L,使之纷纷与周边T细胞表面的PD-1相结合。这就好比冲锋请卡了壳一样,T细胞此时会停止活化和增殖,肿瘤细胞也就实现了不战而屈人之兵的目的。

看到这里,也许有人会问,如果针对PD-1/PD-L制备出一些特异性的抗体,过量的注入到机体内,饱和式地与PD-1或PD-L相结合,使二者无法狼狈为奸,岂不是可以化解这一难题。没错,科学家也是这么做的。

根据目前的研究结果,基于这一原理开发出的药物对转移性黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或肾癌等都有不同程度的疗效。在黑色素瘤领域效果尤为显著,被很多专家认为是该领域近年来里程碑式的进步。

OK,好消息报告完毕,这里仍然需要泼上一盆冷水冷静一下。尽管一个又一个进展为攻克肿瘤的蓝图添上更多的亮色,但这并非神笔马良挥毫泼墨便会美梦成真那样简单。肿瘤的免疫疗法固然疗效可喜,但依然存在客观反应率的问题。也就是说,由于肿瘤异质性的存在,即便是免疫疗法也不能放之四海而皆准。

可以说,肿瘤细胞与正常细胞如同哈哈镜两侧的彼此,认识肿瘤与了解自身既是是一段同步的旅程,也是一段漫长的征途。

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8 Responses to “免疫疗法:征服肿瘤的“新”利器”

  1. Sven说道:

    看到过这么一句话:癌细胞就是另一个加强版的自己

  2. Forrest说道:

    加油科学家,加油,科学!

  3. yibo说道:

    "尽管他在奖项公布前3天不幸因癌中之王胰腺癌而离世,但正是在其自行制备的树突状细胞的加持之下,斯坦曼虽身荷重症,但仍带瘤生存了4年之久,远远超过平均水平。"
    N=1,毫无意义与价值。
    就算是胰腺癌,就我所知,5年生存率也有5%-6%。如果一开始没转移,5年生存率可以有20%。
    只要看得病人多了,任何医生手下都会有几个“奇迹”。很多“大师”就靠着这些“奇迹”过日子呢(某年收治100个患者,5年以后只宣传活下来的5-10个)。可惜这不是医学奇迹,仅仅是概率问题。
    我看过的对斯坦曼一起工作的科研人员的采访,没有一个科研人员敢明确表示,他的癌症因为dendritic cell而延长了。博主能不能在科学上严谨一点,我真不想看到,科普人士的思维逻辑水准和中医养生大师们在一个水平线上。

    Coley的方法在60年代还是70年代做过几个临床实验,基本证明了是没什么效果的。

    PD1 inhibitor大热,但从现有实验结果来看,我觉得热过头了。这会是一个商业上非常成功的产品(又一个百亿美元的药?),但疗效。。。。一般吧,患者的客观反应率也一般。

    “2010年,美国食品与药品监督管理局批准Dendreon公司一款名为PROVENGE的前列腺癌疫苗上市。在上市前的临床研究中,相较标准疗法,疫苗治疗的患者多活了3~4个月。别看这短短几个月,但对于晚期前列腺癌的治疗而言,已是大幅的进步。”
    Provenge不是相对标准疗法多了4个月。而是相对先服placebo,等tumor progress以后再转到provenge的患者多了4个月。Provenge的实验两个组都得到了provenge,区别只在于一组一开始就是provenge,另一组一开始是placebo.
    也就是说,provenge的疗效很可能不仅仅是4个月,但由于没有用对照实验,从统计学上,不能确定它相对于标准疗法到底多了几个月。很多人"认为"是6-7个月左右。

    另外,免疫疗法很大特色是会产生一些长期生存者,在KM图上会留下一条长尾巴。也就是说,确实有一些病人会被治愈,相比那些动不动一年要8-10万美元,副作用巨大,却只能延长患者几个月生命的药要好多了。

  4. versugw www.kuaipu.com.cn说道:

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  5. whohu说道:

    赞这个技术,倒数第五段笔误冲锋枪。

  6. 天开说道:

    题外吐槽:作为一个讲科学的网站,文章中能不能不要频繁的出现错别字?

  7. 王宁渤说道:

    赞技术回复