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QQ20130711-1几千年来,人类对癌症的认识长期沉沦在蒙昧的迷雾中。不过希望的火苗从未熄灭,进入近代以来,观察力敏锐的人很快发现,有不少因素能够导致癌症,比如经常抽烟的人患上肺癌的风险很高,赤身清扫烟囱的人易于“结缘”睾丸癌,辐射也能导致癌症等。

此外,还有一类特殊的情形也吸引了医生的目光。在一些家族中,女性成员罹患乳腺癌的比例出奇的高,且连续几代都是这样。这种情况与早前人们观察到的环境致癌说格格不入,束手无策的医生只能用“家族的诅咒”来解释这些罕见病例。

已知之矛前进的速度比想象的要快。在孟德尔为遗传学奠基、摩尔根创立染色体理论以及沃特森与克里克联手揭开DNA双螺旋结构之谜后,咒语很快露出了马脚。人们渐渐发现,基因与肿瘤的发生发展有着密不可分的关系,而且肿瘤完全可以称得上是一种基因病,亦即相关基因结构与功能的异常所导致的疾病。

以下内容引自《基因是问题,基因也是答案》一文:

在安吉丽娜·朱莉的病例中,导致其选择切除乳腺以降低患癌风险的元凶基因名为BRCA1(即Breast Cancer的简称)。顾名思义,该基因与乳腺癌密不可分。根据统计,BRCA突变会将乳腺癌的风险由12%推升至60%,使卵巢癌风险由1.4%提高至15~40%。

1980年代,美国流行病学家克莱尔·金通过分析家族聚集性乳腺癌病例,认为17号染色体的某个基因或是罪魁祸首。而后美国MYRIAD公司于1994年在此基础上顺利地找到了BRCA1,同年该公司又利用冰岛的两个乳腺癌高发家族提供的样本,在13号染色体上找到了BRCA2基因。

现代医学的研究结果为朱莉的医学选择提供充分的基础。美国宾夕法尼亚大学医学院生物统计与流行病学系的研究者曾牵头多个医学中心开展过一项前瞻性研究,样本为2000多名携带有BRCA1或BRCA2突变基因的女性,用以评估乳腺及卵巢切除术对乳腺癌和卵巢癌患者生存情况的影响。结果发现,在随访期间,施行乳腺切除术的受试者没有一例罹患乳腺癌,而未施行手术组则有7%的人发病。与此同时,在针对卵巢癌的分析中,科学家也得到了类似的显著性差异结果。

事实上,BRCA基因如果没有发生有害突变,其真正角色是通过修复损伤的DNA发挥抑制肿瘤的作用。人体细胞的周遭环境有很多物理或化学因素会诱发DNA损伤。不过长期的进化也赋予机体因应之道。在通常情况下,如果DNA损伤程度较轻,机体会启动修复机制,如果损伤较重,难以修复,则启动自毁机制。BRCA在其中扮演了修理工的角色。此外,BRCA还可以调控另一种重要的抑癌基因p53的表达。可以想见,这么重要的基因一旦发生失活突变或者先天就携带这种版本的基因,一方面DNA受损的细胞无法得到及时的恰当处理,另一方面p53表达受影响还会导致基因组不稳定。这些都是诱发癌症的重要因素。

天书般的宝藏图

从BRCA的研究历程中不难看出,如果一个基因功能已知且又与疾病密切相关,那它无异于一座宝藏。通过筛查基因的突变状况和表达高低,可以判断携带者的患病风险,还有可能以这一基因为靶点,设计出有针对性的药物或疗法来对症治疗。

不过零敲碎打式的单兵突进难以挖掘出基因宝藏的全部潜力。1986年,诺贝尔奖获得者雷纳托·杜尔贝科发表《肿瘤研究的转折点:人类基因组测序》的文章呼吁:如果我们想更多地了解肿瘤,我们从现在起必须关注细胞的基因组,要从整体上分析和研究基因组。这一表述如同拉响了向基因进军的号角,直接催生了人类基因组计划(简称HGP)的呱呱坠地。

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 【雷纳托·杜尔贝科于2012年2月19日 图片出处:www.style.it

在揭开疾病奥秘和获取经济利益这两架引擎的驱动之下,科学界和商业界携起手来,如同美国西进运动一般,开始向未知基因的处女地垦殖,并直接促成了人类基因组计划于1999年提前完成。不过,HGP只是从人类细胞中誊摹出了由30亿对碱基组成的卷帙浩繁的天书,而书中的段落大意与起承转合是怎样一种情况,后基因组时代的探索依然在继续。

正如BRCA之于乳腺癌,很多基因与疾病风险直接相关。基于这一点,很多人希望能够通过检测疾病相关基因的状况来判断携带者的预后。这一领域也迅速涌现出很多创新公司。其中最有名的要数“23 and Me”,这家公司的创始人为耶鲁才女沃奇基。她的丈夫是大名鼎鼎的谷歌创始人之一谢尔盖·布林,23 and Me公司创立之初接受了谷歌的风险投资。坊间传闻,布林家族携带有阿尔茨海默症高危基因(布林的母亲患有这一疾病),因而布林特别关注基因检测领域的发展。

通常科学家会通过对患者和健康人的基因组进行比较来寻找致病基因的踪影,这种方法称之为全基因组关联研究,简称GSS。如果能找到二者的差别,这一技术路线显而易见是行之有效的。目前已完成了数百项GSS研究,涉及了多种疾病,参与研究的受试者往往多达上万名,来自多个国家。

遗憾的是,人类基因组十分复杂,其多态性更是超出想象。利用GSS方法找到的基因变异与相应的疾病只有很弱的关联性,而且数目众多。这仿佛营造了一座基因迷宫,令人百转千回而不得出口。尽管扩大受检者的人数有助于更精准地找到目标,但是十分昂贵的费用让很多科学家对是否应继续在这条道上走到黑开始持怀疑态度,同时也为基因测病的美好图景抹上了几许暗色。

基因昭示答案

利用基因预测疾病走到了瓶颈期,不过基于基因的靶向治疗却在肿瘤等领域大行其道,让患者真切获益。以乳腺癌为例,根据其分子特征的不同,可以分为三个基本亚型:雌激素受体阳性(ER+)、人类表皮生长因子受体2阳性(HER2+)和三阴性乳腺癌(TNBC,是指ER,HER2和孕激素受体均为阴性),分清亚型便可以对症下药了。

在过去,HER2+型的乳腺癌病情进展相当凶险,患者的预后往往非常差。然而自从科学家了解到这种类型的乳腺癌命门在于HER2基因表达水平过高,导致生长信号超强,助推癌细胞快速生长分裂之后,相应的对症药物也很快研发出来。研究者针对HER2专门设计了一种单克隆抗体,能够特异地与HER2相结合,占据了表皮生长因子原来的“座位”。这样一来生长信号会迅速降低,癌细胞的生长速度随即也会慢下来。

TNBC型本来也相当棘手,近20年来,这种类型乳腺癌的诊疗手段迟迟没有显著的进步,主要原因是研究者至今仍未发现驱动其生长的发动机在哪里,因此依然缺乏有效的药物,一般只有利用“杀敌一千,自损八百”的化疗手段来对付它,而且疗效维持时间很短。不过最近在《自然》发表的一项研究为攻克TNBC型乳腺癌带来希望。

这项研究是癌症基因组图谱计划的一部分,目的是为了深入了解癌细胞的突变位置。研究者在对825名乳腺癌患者癌细胞的基因序列进行分析之后发现,这种亚型与其他乳腺癌迥然不同,反而与卵巢癌更加类似。如果确信这一结果属实,那么就可以利用针对卵巢癌的特效药物来对付TNBC型乳腺癌。该发现除了能造福乳腺癌患者之外,还能带来别样的思考。以往在为肿瘤命名时,一般是根据其原发灶的部位。有科学家提出,将来我们或许会根据某一种癌症的基因特征来对其命名和分类,而针对某一突变基因的药物,可能对所有存在这种突变的肿瘤都会有效。

基因,一个诞生已逾百年的名词依然不时带给人们新鲜的感受,而当我们对其内涵和外延有了更深入的理解时,附加在基因上的“魔咒”反倒可能成为解开谜题的钥匙。

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题图出处:http://visions1.beyondgenes.com/

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4 Responses to “破译基因魔咒”

  1. notshuaige说道:

    雷纳托·杜尔贝科试试于2012年2月19日 。。。。。。。。什么叫试试?

  2. HonestLift说道:

    “BRCA突变会将乳腺癌的风险由12%推升至60%”

    请问作者,这个数据是如何统计出来的。 尤其是brca基因未突变妇女的乳腺癌风险为什么会高达12%?

  3. lamgz说道:

    其实想问一下,男女就是XY染色体的不同,Y染色体是怎样进化出来的?

  4. 潦水寒说道:

    正如营养基因组学的奠基人Bruce Ames所说,相比研究引起疾病的基因多态性,改变基因多态性导致的异常表达更重要,更有意义。其实表观遗传学已经对传统简单的通过基因预警疾病做出了回应,不是基因的错,而是能影响基因表达的环境的错!