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作者:特瑞莎·古拉(Trisha Gura)

原文链接:http://www.nature.com/news/rare-diseases-genomics-plain-and-simple-1.10125

译者:伏维阁主

校对:小舟

美国宾州一家面向阿米什和门诺社群的诊所有望成为“个人化治疗”的典范。

【图片:(从左到右)艾瑞克·普芬伯格、凯文·斯特劳斯和福尔摩斯·莫顿站在特殊儿童诊疗中心前。该诊疗中心是专门为患有遗传疾病的儿童设立的。图片来源:BRIAN DONNELLY STUDIO】

2003年,莱昂和琳达·胡佛(Leon and Linda Hoover)夫妇坐上马车,踏上了艰难的求医之旅。胡佛一家住在美国宾州的路易斯堡(Lewisburg, Pennsylvania),他们都是门诺派教徒(Mennonites)——门诺派是基督教的一个分支,大多数教徒拒绝乘坐汽车、使用电视和其它现代化设施。和同在当地居住的阿米什人一样,他们被称为“朴素的人”。他们那纯手工制作的衣服和四轮马车都是该地区的标志。

【门诺派的马车 图片出处:维基百科】

但是,随着胡佛夫妇带着他们刚刚6周的儿子瑞伦开始求医时,现代医疗技术不可避免地成为了这个家庭生活中的重要部分。当时小瑞伦发生了严重的复合感染——白喉杆菌(croup)、真菌(thrush)、巨细胞病毒(cytomegalovirus)……在经过两个月的医生会诊之后,小瑞伦被暂时诊断为患有“重度联合免疫缺陷症”(severe combined immunodeficiency,SCID)。这种疾病是由数个基因缺陷造成,会让儿童丧失对抗感染的能力。尽管可以通过骨髓移植的方法治疗,但是首先要对患者进行确诊,并且找到配型合适的骨髓捐赠者。而这两项工作都需要经过基因检测。医生将小瑞伦的血样寄到美国北卡罗来纳州达勒姆市的杜克大学(Duke University in Durham, North Carolina)进行检测,让胡佛一家回家等待。但是三个星期过去了,依然杳无音信。小瑞伦的健康每况愈下,莱昂一家陷入了绝望。

莱昂打电话给位于宾州斯特拉斯堡的“特殊儿童诊疗中心”(the Clinic for Special Children)。这家拥有木结构和石板屋顶的诊所里,装备着现代化的遗传和基因组检测设备。莱昂和那里的一名儿科医生凯文·斯特劳斯(Kevin Strauss)详谈了45分钟。斯特劳斯在得知情况后震惊地说:“你们的孩子患上了SCID,而你们就只是在家里等着?”为了让小瑞伦得到及时治疗,斯特劳斯医生迅速将胡佛一家转诊给他的同事,现任宾州费城儿童医院(the Children's Hospital of Philadelphia ,CHOP)干细胞移植中心主任的南希·布林(Nancy Bunin)。她马上安排瑞伦进行基因检测以及骨髓移植。但是一切已经太迟了。小瑞伦在6个月零15天时不幸夭折。

而在去年(2011年)9月胡佛夫妇有了另一个孩子后,情况就完全不同了。他们的女儿肯瑞亚(Kendra Hoover)一出生就做了检查,测试显示她的白血球数量很低,很可能也患有SCID。在星期日的清晨,胡佛夫妇哭着打通了斯特劳斯医生的电话。斯特劳斯迅速采取了行动。他请助产士采集了肯瑞亚的脐带血,驱车170公里送到他的实验室。肯瑞亚出生还不到12小时,实验室就侦测到了她的IL7R基因上存在一个点突变(single letter change)——她的哥哥瑞伦就因此而夭折。

第二天早上,斯特劳斯医生驱车来到胡佛家开设的缝纫机店。在那里,胡佛家共16名亲属早早等候在那里等待验血,希望能找到合适的骨髓捐赠者。最后发现,肯瑞亚11岁的姐姐爱斯特·玛伊(Ester Mae)比较合适。肯瑞亚出生还不到16天,她就在费城儿童医院接受了骨髓移植手术。她的全部医疗费用是12,000美元——而她不幸去世的哥哥共花费了500,000美元。直到今天,她仍然健康地生活着。

斯特劳斯说:“这就是基因治疗(genomic medicine)。一旦你了解到某个新生儿有罹患疾病的风险,你就能在其出生24个小时之内确诊。然后,你就能根据基因诊断的结果实施相应治疗。”

价值百万美元的诊断

如此看来,特殊儿童诊疗中心似乎已经找到了一条不错的途径,将遗传领域的基础技术手段应用到临床治疗之中,挽救病人生命,同时也节省了大量医疗费用和资源。现在,诊疗中心有两名儿科医生、一位分子遗传学专家以及一些同事,中心配备有DNA测序仪、基因晶片以及一台用于侦测基因突变的高分辨率溶解曲线突变检测仪。有了这些工具,诊疗中心灵巧的将基础科学研究与临床医疗结合起来,完成从采集血样到DNA分析、疾病诊断与治疗这一系列的工作——有时候几天就够了。

这么一来,这家诊疗中心就完成了许多基因治疗从业人士一直苦苦追寻的目标。尽管世界上有越来越多的医疗诊所开始采用基因组测序技术,但是它还没有成为日常临床医疗的一部分。“基因组测序需要耗费上千美元,而治疗需要上百万。”美国加州拉霍亚市斯克里普斯研究所(the Scripps Research Institute)的基因组学专家艾瑞克·托普(Eric Topol)说: “目前我们遇到的具有挑战性的瓶颈是如何定位真正致病的基因突变。”

特殊儿童诊疗中心的医疗团队能够部分地绕开这个瓶颈,这是因为他们的服务对象比较特殊——居住在兰开斯特郡(Lancaster County)的阿米什和门诺社区的居民全属于一个人数不多的始祖人群的后代(founder populations,指由少数移民他地的祖先繁衍而来的群体——译者注);他们倾向于族内联姻,家族信息保留的非常完整。这就意味着他们罹患某些特定遗传疾病的几率很高。这也使研究者能较容易地筛选出致病基因。

但是诊疗中心成功的另一个关键因素是它将临床治疗与科研设施结合到了一起,以及斯特劳斯医生及其同事与当地社区建立起来的紧密联系。阿米什和门诺人会不同程度得避开现代科技——有些人甚至连拉链都不用。但他们却一致对诊疗中心表示欢迎。既是门诺派成员又是诊所医疗委员会委员的马克·马丁(Mark Martin)说,如果有一项科技受到教区内所有人的欢迎,那么教会就不会干预。该社区甚至还举办了几次棉毯及手工艺制品义卖活动,为诊所筹措资金——他们在去年(2011年)共筹集了500,000美元,约相当于诊疗中心每年预算的三分之一。

特殊儿童诊疗中心是由福尔摩斯·莫顿医生(Holmes Morton)在1989年建立的。他希望这家诊疗中心能够作为“个人化治疗”( personalized medicine)的样板,为其它有类似遗传病史的小型社区提供帮助。他说:“我关注这些社区,并非因为他们与众不同,而是因为他们的基因和其它地方的人没什么不一样。”

现年61岁的莫顿是在西弗吉尼亚州的费耶特维尔(Fayetteville, West Virginia)长大的。他在高中就退学了,其后在美国商业海军(the Merchant Marines)和美国海军(the Navy)当了六年的锅炉手和技工。在此期间,他学习了相关课程,靠着这几年的努力通过位于康尼狄格州哈特福德的三一学院的面试(Trinity College in Hartford, Connecticut),然后他又考入位于马萨诸塞州波士顿的哈佛医学院。莫顿说,当时招生委员会主席对他非比寻常的背景深感兴趣。

1988年,莫顿还在CHOP的代谢科实习。在那里,他遇到了他的第一位阿米什病人——一个年仅六岁就患有非典型脑瘫的小男孩。通过尿检,莫顿诊断出他患有“一型戊二酸血症”( glutaric aciduria type 1,GA-1)。这种由蛋白消化酶异常导致的疾病,可能会导致大脑损伤、严重的运动障碍,甚至早夭——除非从婴儿期开始就对患儿进行严格的饮食控制。(后来,莫顿和斯特劳斯医生专门为这类患者制定了食谱。)

莫顿知道,除了这个孩子之外,还有更多阿米什儿童患有GA-1,或者其它能够治疗的遗传疾病,但是他们却还没有得到治疗——一方面是因为他们住的离诊所太远,另一方面是因为检测费用太昂贵。所以,他决定为他们社群开一间诊所,提供便宜、快捷的检测和上门医疗服务,同时,最重要的是,要将诊所建在社区的心脏地带——要在骑马、驾车能够快速抵达的范围之内。

突破传统

莫顿曾经申请了联邦基金,用于建立诊所,购置电脑和质谱仪。但是他的申请被回绝了。所以他和他的妻子卡罗莱(Caroline Morton)决定将他们的房子二次抵押出去。在他们行动之前,一名来自华尔街时报的记者报道了莫顿的诉求。仅仅一周之内,他就收到了读者寄来的数十万美元,以及由惠普公司捐赠的设备。而阿米什和门诺人士则发挥了他们一贯的互助精神,共同搭手建立起这座诊疗中心。诊疗中心占用的土地是由一名阿米什农民杰克·施托福斯(Jake Stoltzfoos)捐赠的,莫顿曾经替他的孙子孙女治病。莫顿的诊疗中心也许是当今唯一一家同时拥有拴马柱和Ion TorrentDNA测序仪的医疗机构。

斯特劳斯医生说,尽管科技先进,诊疗中心里对抗疾病最重要的武器还不仅是科技,而是“集体记忆”( institutional memory)。比方说,在2006年曾有一对尊崇旧教条的门诺夫妇找到他。他们仅六个月大的女儿罗莎琳(Rosalyn)出现了一系列的发育问题。后来成为这家诊疗中心主任的施特劳斯在当时无法确诊,于是就下楼来到实验室里找实验室主任、分子遗传学家艾瑞克·普芬伯格(Erik Puffenberger)。当时施特劳斯说:“现在新来了一个小病人,她的头很小,视力也有问题。这病情听起来是不是很熟悉啊?”

确实熟悉。普芬伯格想起了他在上世纪80年代末遇到一个门诺家庭。当时他正与著名的遗传学家、《阿米什人医学遗传问题研究》(Medical Genetic Studies of the Amish)一书的作者维克多·麦克库西克(Victor McKusick)一起工作。这个门诺家庭共有六个孩子,他们全都是盲人,头也生得很小。于是,普芬伯格和斯特劳斯追踪调查了这个家庭的情况,亲自去他们家拜访。这家的母亲已经80岁了,还在勉力照顾她幸存的五个孩子。而此时,这些孩子也已经有五六十岁了。斯特劳斯收集了他们的血样,普芬伯格用基因表达分析技术对血样进行了遗传学检验并且对基因组内所有蛋白编码区间,也就是外显子,进行了测序。结果他们在TUBGCP6基因上发现了一个新突变,该基因编码的蛋白与正常细胞分裂有密切关系,它似乎就是这一遗传疾病的病因。

尽管还不能彻底治愈这种疾病,但是罗莎琳的视力问题——视网膜脱落——还是可以通过外科手术治疗的,这样她就不会面对必然失明的命运。在那以后,斯特劳斯等人还对罗莎琳的兄弟姐妹进行了新生儿筛查(newborn screening,指在婴儿出生后迅速采集血样进行遗传疾病筛查——译者注),在症状出现之前就在其中两人身上发现了同样的致病基因。他们已经对其中一个孩子进行了手术;而另个一孩子现在还只是一个婴儿,但是很快也将接受手术。

除了为兰开斯特社区提供医疗服务之外,莫顿和斯特劳斯医生还为来自其他27个州和一些其他国家的患者进行了诊断。和其他儿科医生一样,他们也会采集样本寄到其他机构进行常规化验,但是他们能在自己的地下实验室里做几乎所有的遗传学和生化检测。现在他们已经知道并且能对当地常见的121种遗传疾病进行分子水平的检测,但是在他们接诊的小患者里,有将近一半患上的是未知的遗传疾病,这就意味着新的研究工作又要开始了。

斯特劳斯估计,至少在未来十年内,他的团队在兰开斯特地区每年都会发现5到15个新遗传疾病的致病基因。其中很多遗传疾病只会涉及极少数人。他预测,这些遗传疾病中大约有二分之一到四分之三是可治愈的,特别是像肯瑞亚·胡佛这样的患者,如果能及早发现、及时治疗,疗效会更好。

然而现在我们还不清楚莫顿、斯特劳斯的诊疗方式是否适用于其他拥有基因组检测工具的医疗机构。有些科学家对此持怀疑态度。马里兰州贝塞斯达美国国家人类基因组研究所遗传疾病研究部(the genetic-disease research branch at the National Human Genome Research Institute)首席研究员莱斯利·比泽克(Leslie Biesecker)说:“这个例子非常特殊,因为他们服务的对象是一个封闭的社区。”这里所谓的“封闭”(closed)是指该社区始祖人口很小并且他们只在族内联姻。所以这些“朴素的人”遗传的罕见疾病的种类较少。

尽管得承认在阿米什和门诺社区中较容易筛选出致病基因,但是斯特劳斯认为,那些持反对意见者没有看到问题的核心所在。他说:“如果说我们能轻松取得现在的成绩全靠了这是个孤立的群体,那么为什么附近那些大型医疗机构没能像我们一样发现致病基因?”

他认为,这问题的答案就是,其他医疗机构将临床治疗和科学研究分离开来,这势必会让基因筛查变得复杂而昂贵。但是他的诊疗中心就不同了,他们拥有自己的得到认证的实验室,而且得到了位于附近的兰开斯特大学总医院的(Lancaster General Hospital)伦理审查委员会的批准。所以斯特劳斯和莫顿可以对新生儿做微阵列基因突变筛测,就好像别的医生做胆固醇测试一样方便。这个实验室已经和社区密切结合为一体,这就是为什么在这里不存在耗费百万美元的诊断的关键。

普芬伯格说,这个社区为他们提供的优势正在锐减。因为他们最近的发现大多都是通过对仅仅一个患者及其近亲进行外显子组测序得到的,而不再需要对其他多个罹患类似疾病的患者和其家庭进行研究。斯特劳斯、莫顿和普芬伯格希望其他的诊疗中心也能像他们一样,将临床治疗与科研实验整合,在诊断中运用基因组和外显子组测序技术。

就算是像比泽克这样的质疑者也承认,所谓普通人群只是“混合均匀的基因大杂烩”的观念并不准确—— 相反,“普通人群”其实更像是无数小群体拼合在一起。许多小群体同时移民,并且往往在同一个地方共同生活几十年比如说在美国,居住在阿巴拉契亚地区的各族群间就有着很高的通婚率。居住在冰岛的318,000人口也大部分来自于一个很小的始祖人群。据美国马塞诸塞州坎布里奇博大研究所癌症及医学测序中心(cancer and medical sequencing at the Broad Institute in Cambridge, Massachusetts)主任斯泰西·加布里埃尔(Stacey Gabriel)介绍,与该诊疗中心类似的基因检测技术已经在中东和爱尔兰的近亲群体中得到了应用。

莫顿说:“我们从始祖人群身上能够看到世界的历史。无论他们是住在西弗吉尼亚的一个县城还是巴西的一个区域,每一个始祖人群都有其独特的基因构成,可以让我们加以研究,并找出遗传疾病的治疗之道。”而这,他补充道,就是他这类诊所最有用的地方。

放眼将来,特殊儿童诊疗中心打算将他们的方法进一步精简,为该地区还没有接受分子诊断的约1,000名患者和更多的新患者进行诊疗。

为了进一步证实他们发现的基因突变就是致病基因,特殊儿童诊疗中心正与来自兰开斯特当地的弗兰克和马歇尔学院(Franklin & Marshall College)的神经科学家罗布·金克斯(Rob Jinks)合作。金克斯正带领一群本科学生对临床治疗中所发现的突变对生物的影响进行研究,研究经费由霍华德休斯医学研究所(Howard Hughes Medical Institute)赞助。

但是诊疗中心也很快认识到,扩大基因侦测范围并非当务之急。斯特劳斯说:“我们的目标是,一次为一个孩子、一户家庭解决问题。”

对此,胡佛家庭有着最直接的感受。去年(2011年)10月,小女孩肯瑞亚·胡佛还躺在妈妈怀里接受从头部注射的人体免疫球蛋白。这些蛋白能够帮助肯瑞亚低于病毒和细菌感染。与此同时,从她姐姐那里移植过来的细胞正开始扎根,为她建立一个能工作的免疫系统。现在她的健康状况预期非常好,她的父亲莱昂·胡佛万分欣慰。

他说:“我不知道我是否能用言语表达我们一家对他们的感谢。他们有这么多需要照顾的病人,但他们治疗每一个病人都像是治疗他们自己的孩子。”

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4 Responses to “[小红猪]发生在实验室的个人化治疗”

  1. 黑色翅膀说道:

    这些蛋白能够帮助肯瑞亚低于病毒和细菌感染:抵御

  2. ZHX说道:

    倒数第二段那个低于是抵御吧

  3. Fox_摇摆说道:

    基因晶片?我看了原文,microarrays,感觉翻译成基因芯片会好些吧。

  4. zhangxiaopy说道:

    骨髓移植只要12000美刀???便宜得过分了吧。。。