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作者:DrLawrenceHe

松鼠会“抗衰老专题”

博金斯基诊所究竟是在济世救人,还是在坑蒙拐骗?“神药”抗瘤酮到底是不是药,能不能治病?要回答这个问题,得从发现者博金斯基(Burzynski)的背景与资质说起。

博金斯基青年时就读于波兰卢布林医科大学(Medical University of Lublin),据其自称于1967年获医学博士学位(M.D.),次年获得科学博士学位(D.Msc)。(编者注:博金斯基的学位真实性曾被质疑。)此后他并未进行过肿瘤或其它科住院医训练。

1970年,小博来到了美国,进入德克萨斯州休斯敦的贝勒医学院(Baylor University)麻醉科做科研。此后三年他的主要工作就是在基础实验室里从大鼠脑子里分离肽段。1973年博金斯基获得行医执照。1976年,在没有任何临床前和临床肿瘤研究培训的基础上,博金斯基宣布他发现了一项治愈肿瘤的新方法。一种被他命名为“Antineoplastons”(也就是现在所谓“抗瘤酮”)的肽段具有抗癌作用,使肿瘤细胞“正常化”。又因为人体尿液里面含有大量蛋白肽段,所以小博信誓旦旦地下结论说,他一定能从尿里面找到这种肽。[1]

抗瘤酮?不过是代谢中的一种有毒产物

“Antineoplastons”这个名字是博金斯基自己取的,从英文的角度就是个组合词——“Anti-”=抗、“neoplast-”=肿瘤的。所以这个动听的名字其实即不是商品名、也不是化学成分名,并没有任何额外的信息量,就好比治失眠的药叫“失眠灵”之类。

最开始提取出来的抗瘤酮有5种肽段,博金斯基分别简称为A-1至A-5,后来的A-10又是从A-2里面二次提取得到。A-10实际上为不溶性“3-N-苯乙酰氮基哌啶基 2,6-啶”(3-N-phenylacetylamino piperidine 2,6-dione)。产物AS-10随后与碱作用得到可溶性物质,称为AS-2.5。再用碱二次作用AS-2.5得到的产物称为AS-2.1。目前博金斯基用于患者的药物主要就是A-2.5和A-10。

虽然这个过程看起来复杂,外行看起来高深莫测,实际上的最终产物却并不神秘。AS-2.1其实就是苯基乙酸(简称PA),是正常人体代谢过程中产生的一种潜在的有毒物质。苯基乙酸在肝脏里被去毒代谢为苯乙酰谷氨酰胺(简称PAG),然后由尿液排出。一般我们的尿液排出了,抽水马桶一拉就算了。博金斯基把尿液搜集起来,向其中加酸并加热,这时候苯乙酰谷氨酰胺失水,就变成上面说的不溶性3-N-苯乙酰氮基哌啶基 2,6-啶(简称PAPD)。经过碱的作用之后,这PAPD从不溶变成可溶性物质,就成为了他拿来忽悠的“抗瘤酮A-10”。但实际上碱的作用之后,PAPD只是被分解变回了苯乙酰谷氨酰胺(AS-2.5),此后再由碱作用二次分解,变成苯基乙酸(AS-2.1)。现在市面上推销的,就是这个苯乙酰谷氨酰胺(PAG)和苯基乙酸(PA)的混合物。

一个轮回,博金斯基通过体外实验把人体合成的代谢产物又还原成了体内代谢过程中的有毒物质苯乙酰谷氨酰胺和苯基乙酸。正常人服用它可能会导致中毒。患有苯丙酮尿症的患者和孕妇也容易中毒。

药物有没有效果,不是看化工合成是否复杂,而是看临床上是否有疗效。可惜博金斯基自己宣称的AS-2.1或者A-10的疗效并不能被别的公司或实验室重复。药厂Sigma-Tau Pharmaceuticals和日本国立肿瘤研究院均报告无法重复博金斯基所宣称的药物疗效。

新药是怎样炼成的

一种药物有没有效,就要看它能不能治病。不过有时候吃了药病好了,并不能说就一定是归功于药物的药效——有可能是病情自己好转(比如感冒),或者是药物的心理安慰作用(比如安慰剂)。所以,为了客观评价药品的真实效果,就要进行临床实验。

公认的可信度比较高的是随机对照双盲研究。肿瘤治疗的随机对照双盲一般流程如下:首先同时给予两组患者标准治疗,在此基础上,一组患者加上待研究的药物(药物组)、一组给予安慰剂(对照)。两组患者不知道自己究竟在哪一组、一线的医生护士也不知道(即所谓“双盲”),避免因为主观感觉而影响评价指标。最后评估结果时,也应该尽量采用客观的评价指标,比较两组患者的结局,由此来鉴定药品本身的有效性。

临床实验设计中另一项重要的考虑就是药物副作用与患者安全性。很多临床实验研究的新药都从未在人体或特定患者中使用过。从伦理上来说,药有没有效果先另说,至少不能有毒而给病人带来无谓的额外伤害。否则很多江湖朗中随便找个什么货就给患者用上,药效还没见,副作用就已经足以致命。

为了杜绝这种草菅人命的行为,世界上绝大部分国家都对临床实验有严格的审批机制。美国进行药物人体实验之前,要首先向FDA进行临床试验申报(即IND, Investigational New Drug),评价药物和实验对患者的潜在伤害是否在可接受范围内。申报者要提供药物的体外动物药理学和毒理学实验数据、临床实验方案和研究者信息、药品生产信息。[2] FDA的主要任务就是“评价所有即将进行的临床实验,确保受试者的安全和权利”,不能让明确有危害的药品用到人体上。如果FDA评审认定实验方案有缺陷,患者不能得到充分的保护,则不会允许主办方在美国境内跨州运送药物,进行临床实验。[3] 可见,FDA的IND评审提供了一个把关机制,尽力杜绝某些无良医生对患者滥用所谓“秘方”,看似治病,实则谋财害命加害于患者。

未被禁止的IND才能开展临床试验,但是这个时候并不知道药品是否有效,只能说评估后认为伤害不大。只有经过临床1期、2期和3期,获得大量的临床数据,再经过10-12个月新药上市审评(NDA, New Drug Approval)并获得NDA批准之后,这个药才能正式上市,同时患者必须严格按照适应症使用。

新药审评的原则并不复杂,按照FDA的标准“需要证明该药给患者带来的治疗受益必须大于可能带来的伤害”,这是基本的伦理学底线。一般来说,从临床试验申报一路走到新药上市,药品的淘汰率大约95%,耗时大概6-10年,一个上市药品前期投入从几百万至几亿美金不等。

毫无伦理的抗瘤酮“临床试验”

显然博金斯基这方面是一个足够大胆的人。1978年开始,博金斯基就在没有取得任何临床试验审评的情况下,自产自销,给患者使用既无临床数据也未经申报IND的抗瘤酮。1983年3月,FDA民事起诉博金斯基,地区法官Gabrelle McDonald裁定禁止博金斯基跨州使用抗瘤酮。1983年5月、6月,抗瘤酮两次申请IND,但均被认定不具备足够的临床实验资质。1983年9月,这位博金斯基又以没有时间为由拒绝了FDA对其诊所的审计检查。同年12月和次年(1984年)2月、1987年10月、1988年2月,FDA指出其3次IND申请均并未达到审评要求,因而拒绝其申请。不过在此期间,根本没有临床实验权限的博金斯基依然坚持以给患者处方未经任何药效检验的抗瘤酮。[4]

1986年,德克萨斯州医学考试委员会(Texas Board of Medical Examiners)向博金斯基发函质疑其抗瘤酮治疗的疗效和药物安全性。经过2名肿瘤学家对60名经博金斯基治疗的患者的诊疗记录进行统计,结论是“无法从这些结果中证明博金斯基的抗瘤酮有任何疗效”

在美国临床试验官方登记网站Clinicaltrials.gov上可以搜索到,目前登记的与“Burzynski”和“Antineoplaston”有关的临床试验历史纪录共有61项。其中临床实验状态登记为“完成”的仅为1项临床2期研究,而“中止”的2项、“放弃”的7项、“正在入组”的1项,还有剩下的50项临床试验状态均为“未知”。而这些未知状态的实验,绝大部分都是在1996年3月的一个月内利用国会对FDA听证的机会注册的,至于注册后是否招募患者、是否有临床结果、是否符合临床实验伦理标准、药物的副作用是什么等等,完全没有下文。这项唯一项标记为“完成”的临床实验(NCT00003509)是一项临床2期随机开标实验试图治疗IV期黑色素瘤,没有对照。[5] 给患者静脉注射抗瘤酮A10和AS2-1,每天6次、连续3个月。

1993年,博金斯基被控对患者使用未经FDA审批的未知药品。1998年,德州法院判决禁止博金斯基散布虚假药品广告,并命其停止向患者推销这些产品。博金