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原文在这里。作者:Linda Geddes 译者: Explorer

译者自述:暂时没有写博客,也没有做个人网站。专业为工程物理,转计算力学,是不是还会再转我也不知道。在科普和科幻中长大,对科普与科幻的兴趣一直很浓厚,知道有松鼠会存在就是通过<科幻世界>的简介。随着科技的发展,各种科普资料都在不同程度地过时,很高兴能看到松鼠会这里的最新科普。

自美国总统理查德·尼克松“向癌症宣战”以来,已经过去了将近四十年,可是哀悼癌症亡者的钟声却几乎没有减少。我们是否到了应该改变一下战略的时候了?

随着基因技术的大踏步前进,生物学家们终于开始弄清楚为什么癌症是一个如此诡计多端的敌人。正是一些基因突变使正常细胞转变为癌并让肿瘤生长,而突变的多样性给予了它们无穷无尽的机会来愚弄我们的防御。这一点认识指明:如果能够追踪这些突变,并且用适当的药物瞄准每个突变,我们可能就能够控制癌症。同时,人体免疫系统天然而精巧的目标响应能力,也可能有助于控制肿瘤。

这些新发展不太可能提供我们曾经期望的那种简单的治愈方法,但是它们能够将很多种类的癌症由死亡威胁转化为可控的情况。癌症将成为一种让人可以忍受着生活下去的慢性病,就如同现在的患者可以忍受着糖尿病,甚至艾滋病生活下去一样。

尼克松曾号召“征服这种令人恐惧的疾病”,但是他的“战争”比喻已经过时了。是时候商讨一个休战协定并与癌症达成某种妥协——从而征服我们的恐惧。Linda Geddes报道。

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与敌共存

这是Claire Young第二次怀孕,胎儿已经有22周大了,当她感到不适时医生们以为是妊娠反应。但是她左胸的肿块却一直没有消失,扫描最终显示那是癌症。Young正处在怀孕期间,因此不能对她进行高毒性的化疗,于是外科医生手术切除了肿瘤。在第38周时,通过引产她成功地生下了一名健康的男婴。

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事情发生在2004年。Young说:“尽管那是一个有相当侵略性的肿瘤,医生们还是很自信他们已经把它彻底清除了。”作为防范措施,她开始使用“表柔比星”(法玛新)和“环磷酰胺”(安道生)。检测表明她的癌细胞雌性激素受体呈阳性,因此她同时还使用一种阻滞雌性激素分泌的药物“三苯氧胺”(它莫西芬),这是一种能够阻滞雌性激素分泌的药物,而雌性激素可能引发某些种类的乳腺癌。

Young一度返回了她在英国皇家检控署的工作岗位,但在2007年10月她再次开始感到不适。她说:“一开始我担心是胸腔感染。”事实上,检查发现她的肝脏和乳腺都出现了新的肿瘤。

这次,她接受的化疗采用了不同的药物:“多烯紫衫醇”和“吉西他滨”——因为据估计她的癌症对早先使用的药物已经产生了抗药性。在治疗几周之后,肿瘤明显缩小了。可是随后肿瘤又开始长大。

到这一步为止对Young的治疗和其它病人是一样的。与大部分女性不同,测试显示她的基因BRCA2突变阳性,这表明她的癌症具有一种相当少见的遗传形态。她可以选择进行另一轮其它药物的传统化疗,或是参加一种叫做PARP抑制剂的药物的临床试验,这种抑制剂应当对具有BRCA2突变的女性产生显著作用。这一试验的领导者, 英国纽卡斯尔大学的Ruth Plummer说:“我们希望通过使用PARP抑制剂,提供更有针对性的治疗。”

Young这样的案例表现着当前的一种变化趋势,这种变化看上去很可能改变癌症患者的处境。在基因时代,生物学家们收集分子层次上的癌症成因信息,这些信息使他们开始置疑传统的癌症分类法:即根据肿瘤出现在身体中的位置来分类癌症。研究者们认识到传统的分类法应该被依据突变种类的分类法取代,正是这些突变使得细胞以不受控制的形式生长而形成肿瘤。如果两个患者的肿瘤存在于完全不同的器官组织之中,却由相同的突变引发,其间的共同点可能比那种存在于同一个器官中却由不同的分子机制引起的肿瘤更多。反之,两个表面上看来患有同种癌症的病人却可能会因为决定性突变的不同而有着非常不同的结果。

一旦不再将癌症视为一种依据解剖学定义的疾病,转而集中注意这些分子异常,治疗就是完全不同的另一场竞赛了。常规的化疗和放疗对分裂中的细胞特别有杀伤力,所以能够对总在高速生长的肿瘤细胞形成显著伤害。但它们同时也要求身体的其它部分付出高昂的代价。“我们致力于远离那种双败俱伤的模式,力求理解使得癌细胞与普通细胞不同的那些变化,”马萨诸塞州波斯顿Dana-Farber癌症研究所的Rameen Beroukhim说。“一旦你懂得这些变化,你就能开始寻找能够瞄准这些变化的药物。”

很多肿瘤学家相信这一方法可以将癌症从一种致死性疾病转化为一种慢性病,人们可以忍受着这种慢性病生活很长时间。这不是轻易可以做到的。治疗可能需要采用靶向药物的鸡尾酒疗法,鸡尾酒的配方随肿瘤的突变随时调节。虽然这很难,但理论上这种治疗方法应该比目前应用的方法有效得多,同时副作用也小得多。Beroukhim说:“更多的靶标锁定疗法将把更多种类的癌症从短期‘死亡判决’变成可以控制的问题。”

艾滋病明显就是这种情形,采用抗逆转录酶病毒药物的鸡尾酒疗法能够减慢病毒的复制,使得感染HIV的人可以忍受着这种感染活到老年。如果发现病毒对某种药物产生抗性,就换用另一种药物。Beroukhim说:“HIV由一种致死疾病变成了慢性疾病,我们希望癌症也能如此。”

认识乳腺癌的分子差异性方面的进步提供了实现这种可能的一点线索。在二十世纪九十年代中期,遗传学家们发现了BRCA1和BRCA2,这两个基因与超过半数的乳腺癌遗传类型有关。这两个基因所编码的蛋白质掌管DNA修复,因此当他们有缺陷时,细胞变得更有可能累积那些将引发癌症的突变。

Young参与测试的 PARP抑制剂能够阻挠另一种服务于DNA修复的酶工作,从而阻断另一条DNA修复通路。这听起来好像是通过将问题搞得更糟来治疗疾病,事实上其思路在于:当细胞的DNA修补通路被更彻底地阻断时,癌细胞会变得如此残废以至于直接就死掉了。到目前为止, Young对治疗反应良好。

但这种遗传型变异仅占乳腺癌变异的10%,所以在治疗乳腺癌和其它肿瘤的问题上,当前最需要也最艰巨的努力在于:识别那些在个别细胞中自然产生的致癌突变。为此,成立于今年四月的国际癌症基因组联盟(ICGC),将致力于完成25000例个体肿瘤的DNA测序,建立50种最常见的癌症的突变记录文档。

突变具有显著的多样性,很多不同类型的变化都可能成为致癌突变。包括基因编码中的单碱基变化,大量的基因缺失、插入或重复,以及染色体重组这些都可能引基因某些部分的改变,最终导致发病。DNA的化学修饰的变化,比如增加或去除甲基,也可能影响个别基因的活性。

针对一种被称为胶质细胞瘤的脑瘤的基因学研究已经显示出这种癌症本质上是两种有着不同发病年龄和生存模式的疾病,取决于一个叫做IDH1的基因是否发生了突变。

三苯氧胺的使用经验也提供了乳腺癌不全是同一种疾病的线索,这一药物1977年获准使用,但仅对肿瘤细胞含有雌激素受体的病人起作用。

不是仅仅一种疾病

自那时以来,肿瘤学家已经发现15% 到25%的乳腺癌是由于突变后的细胞产生了大量的HER2细胞表面受体引起的。这可以作为抗体曲妥珠单抗的靶标,这种抗体的生产商标比其名字更广为人知:“赫塞汀”。

这些进步仅仅是个开始。北卡罗莱纳达拉谟的Duke大学的乳腺癌基因学研究者Joe Nevins说:“乳腺癌是10种疾病,或者15种——我认为现在还不清楚到底是多少种——而且存在多重的基因突变机制及其联合作用。”

随着ICGC和相关机构对出现在人体不同部位的