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原文在这里。作者:Linda Geddes 译者: Explorer

译者自述:暂时没有写博客,也没有做个人网站。专业为工程物理,转计算力学,是不是还会再转我也不知道。在科普和科幻中长大,对科普与科幻的兴趣一直很浓厚,知道有松鼠会存在就是通过<科幻世界>的简介。随着科技的发展,各种科普资料都在不同程度地过时,很高兴能看到松鼠会这里的最新科普。

自美国总统理查德·尼克松“向癌症宣战”以来,已经过去了将近四十年,可是哀悼癌症亡者的钟声却几乎没有减少。我们是否到了应该改变一下战略的时候了?

随着基因技术的大踏步前进,生物学家们终于开始弄清楚为什么癌症是一个如此诡计多端的敌人。正是一些基因突变使正常细胞转变为癌并让肿瘤生长,而突变的多样性给予了它们无穷无尽的机会来愚弄我们的防御。这一点认识指明:如果能够追踪这些突变,并且用适当的药物瞄准每个突变,我们可能就能够控制癌症。同时,人体免疫系统天然而精巧的目标响应能力,也可能有助于控制肿瘤。

这些新发展不太可能提供我们曾经期望的那种简单的治愈方法,但是它们能够将很多种类的癌症由死亡威胁转化为可控的情况。癌症将成为一种让人可以忍受着生活下去的慢性病,就如同现在的患者可以忍受着糖尿病,甚至艾滋病生活下去一样。

尼克松曾号召“征服这种令人恐惧的疾病”,但是他的“战争”比喻已经过时了。是时候商讨一个休战协定并与癌症达成某种妥协——从而征服我们的恐惧。Linda Geddes报道。

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与敌共存

这是Claire Young第二次怀孕,胎儿已经有22周大了,当她感到不适时医生们以为是妊娠反应。但是她左胸的肿块却一直没有消失,扫描最终显示那是癌症。Young正处在怀孕期间,因此不能对她进行高毒性的化疗,于是外科医生手术切除了肿瘤。在第38周时,通过引产她成功地生下了一名健康的男婴。

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事情发生在2004年。Young说:“尽管那是一个有相当侵略性的肿瘤,医生们还是很自信他们已经把它彻底清除了。”作为防范措施,她开始使用“表柔比星”(法玛新)和“环磷酰胺”(安道生)。检测表明她的癌细胞雌性激素受体呈阳性,因此她同时还使用一种阻滞雌性激素分泌的药物“三苯氧胺”(它莫西芬),这是一种能够阻滞雌性激素分泌的药物,而雌性激素可能引发某些种类的乳腺癌。

Young一度返回了她在英国皇家检控署的工作岗位,但在2007年10月她再次开始感到不适。她说:“一开始我担心是胸腔感染。”事实上,检查发现她的肝脏和乳腺都出现了新的肿瘤。

这次,她接受的化疗采用了不同的药物:“多烯紫衫醇”和“吉西他滨”——因为据估计她的癌症对早先使用的药物已经产生了抗药性。在治疗几周之后,肿瘤明显缩小了。可是随后肿瘤又开始长大。

到这一步为止对Young的治疗和其它病人是一样的。与大部分女性不同,测试显示她的基因BRCA2突变阳性,这表明她的癌症具有一种相当少见的遗传形态。她可以选择进行另一轮其它药物的传统化疗,或是参加一种叫做PARP抑制剂的药物的临床试验,这种抑制剂应当对具有BRCA2突变的女性产生显著作用。这一试验的领导者, 英国纽卡斯尔大学的Ruth Plummer说:“我们希望通过使用PARP抑制剂,提供更有针对性的治疗。”

Young这样的案例表现着当前的一种变化趋势,这种变化看上去很可能改变癌症患者的处境。在基因时代,生物学家们收集分子层次上的癌症成因信息,这些信息使他们开始置疑传统的癌症分类法:即根据肿瘤出现在身体中的位置来分类癌症。研究者们认识到传统的分类法应该被依据突变种类的分类法取代,正是这些突变使得细胞以不受控制的形式生长而形成肿瘤。如果两个患者的肿瘤存在于完全不同的器官组织之中,却由相同的突变引发,其间的共同点可能比那种存在于同一个器官中却由不同的分子机制引起的肿瘤更多。反之,两个表面上看来患有同种癌症的病人却可能会因为决定性突变的不同而有着非常不同的结果。

一旦不再将癌症视为一种依据解剖学定义的疾病,转而集中注意这些分子异常,治疗就是完全不同的另一场竞赛了。常规的化疗和放疗对分裂中的细胞特别有杀伤力,所以能够对总在高速生长的肿瘤细胞形成显著伤害。但它们同时也要求身体的其它部分付出高昂的代价。“我们致力于远离那种双败俱伤的模式,力求理解使得癌细胞与普通细胞不同的那些变化,”马萨诸塞州波斯顿Dana-Farber癌症研究所的Rameen Beroukhim说。“一旦你懂得这些变化,你就能开始寻找能够瞄准这些变化的药物。”

很多肿瘤学家相信这一方法可以将癌症从一种致死性疾病转化为一种慢性病,人们可以忍受着这种慢性病生活很长时间。这不是轻易可以做到的。治疗可能需要采用靶向药物的鸡尾酒疗法,鸡尾酒的配方随肿瘤的突变随时调节。虽然这很难,但理论上这种治疗方法应该比目前应用的方法有效得多,同时副作用也小得多。Beroukhim说:“更多的靶标锁定疗法将把更多种类的癌症从短期‘死亡判决’变成可以控制的问题。”

艾滋病明显就是这种情形,采用抗逆转录酶病毒药物的鸡尾酒疗法能够减慢病毒的复制,使得感染HIV的人可以忍受着这种感染活到老年。如果发现病毒对某种药物产生抗性,就换用另一种药物。Beroukhim说:“HIV由一种致死疾病变成了慢性疾病,我们希望癌症也能如此。”

认识乳腺癌的分子差异性方面的进步提供了实现这种可能的一点线索。在二十世纪九十年代中期,遗传学家们发现了BRCA1和BRCA2,这两个基因与超过半数的乳腺癌遗传类型有关。这两个基因所编码的蛋白质掌管DNA修复,因此当他们有缺陷时,细胞变得更有可能累积那些将引发癌症的突变。

Young参与测试的 PARP抑制剂能够阻挠另一种服务于DNA修复的酶工作,从而阻断另一条DNA修复通路。这听起来好像是通过将问题搞得更糟来治疗疾病,事实上其思路在于:当细胞的DNA修补通路被更彻底地阻断时,癌细胞会变得如此残废以至于直接就死掉了。到目前为止, Young对治疗反应良好。

但这种遗传型变异仅占乳腺癌变异的10%,所以在治疗乳腺癌和其它肿瘤的问题上,当前最需要也最艰巨的努力在于:识别那些在个别细胞中自然产生的致癌突变。为此,成立于今年四月的国际癌症基因组联盟(ICGC),将致力于完成25000例个体肿瘤的DNA测序,建立50种最常见的癌症的突变记录文档。

突变具有显著的多样性,很多不同类型的变化都可能成为致癌突变。包括基因编码中的单碱基变化,大量的基因缺失、插入或重复,以及染色体重组这些都可能引基因某些部分的改变,最终导致发病。DNA的化学修饰的变化,比如增加或去除甲基,也可能影响个别基因的活性。

针对一种被称为胶质细胞瘤的脑瘤的基因学研究已经显示出这种癌症本质上是两种有着不同发病年龄和生存模式的疾病,取决于一个叫做IDH1的基因是否发生了突变。

三苯氧胺的使用经验也提供了乳腺癌不全是同一种疾病的线索,这一药物1977年获准使用,但仅对肿瘤细胞含有雌激素受体的病人起作用。

不是仅仅一种疾病

自那时以来,肿瘤学家已经发现15% 到25%的乳腺癌是由于突变后的细胞产生了大量的HER2细胞表面受体引起的。这可以作为抗体曲妥珠单抗的靶标,这种抗体的生产商标比其名字更广为人知:“赫塞汀”。

这些进步仅仅是个开始。北卡罗莱纳达拉谟的Duke大学的乳腺癌基因学研究者Joe Nevins说:“乳腺癌是10种疾病,或者15种——我认为现在还不清楚到底是多少种——而且存在多重的基因突变机制及其联合作用。”

随着ICGC和相关机构对出现在人体不同部位的肿瘤中的突变信息进行研究整理,很可能发现目前用于一定解剖学部位的某种癌症药物,可以用于某些其它部位罹患癌症的患者。比如,今年年初有一个患致命的皮肤癌黑素瘤的患者采用了一种叫做伊马替尼或者“基立克”(“格列卫”美国)的药物进行治疗,这种药物通常用于治疗白血病。但据发现该癌症包含编码c-kit蛋白质的基因突变,而这一突变正是伊马替尼的靶标之一。“这个患者对该药物的响应近乎完美,”,供职于诺华公司的全球最优秀的肿瘤学家William Sellers说。“如果你和治疗黑素瘤的医生们讨论,我认为他们可能还不相信黑素瘤是一种可治疗的癌症。”

靶向药物

伊马替尼并不能对所有的黑素瘤患者生效——具有该药物的靶标突变的患者仅占该癌症患者的5%——但是它在那些治疗案例中的成效足以表明:如果更进一步地应用分子层次的分析,那么仅仅使用现有的靶向药物,就可以增加病人的存活率。Nevins说:“我们现在已经拥有很多药物了,不过在大多数情况下使用得并不是很好。”

不同类型的癌症具有令人迷惑的各种各样的突变,这意味着需要更多的靶向药物。即便是在一块肿瘤当中,也可能存在好几个促使其生长的分子通路。随着时间的推移,癌细胞会变得越来越不稳定,累积起来的多重突变进一步增加了它们产生抗药性的可能。供职于Barts癌症研究所和伦敦医药与牙科学院的Fran Balkwill说:“恶性肿瘤细胞是一个移动的靶标。”

于是这就产生了在基因改变时随时追踪这些改变的要求。即使在肿瘤容易接触到的情况下,频繁的活组织切片检查也可能引起患者不适或者更严重的反应,何况事实上肿瘤细胞通常都难以取得。考虑到这一点,查尔斯城的马萨诸塞综合医院癌症中心的Daniel Haber发展了一种萃取血样中游离的癌细胞来分析突变的方法。他的小组最近展示了“吉非替尼”(易瑞沙)治疗后的非小细胞肺癌的患者的一些细胞,易瑞沙的功能是阻断细胞表皮生长素受体的某些突变引发的致癌通路,但这些受体却在治疗中产生了新的突变。通过监测这些变化,医生们将在何时改变患者使用的药物,何时增加一些药物以抵偿抗药性这些问题上拥有更佳的把握。

现有的临床检验的设计方式不能用于新药的测试工作。未来的测试工作也需要依据基因突变对患者进行分组,如果简单地在大量患有解剖学上同种癌症的病人中测试,一些有潜在价值的药物很可能就被测试除名了。Sellers说:“我们在患者加入临床试验时,甚至在患者加入临床试验前就应该进行基因类型分辨。”

药物还需要进行组合测试,痛苦的经验已经显示单一药物很难满足需要。肺癌细胞抵抗“吉非替尼”的一条途径是更大量地产生MET蛋白质。联合使用“吉非替尼”和MET抑制剂就可能是一种克服这一抗药性的方法。

“现在的情况是,我们拥有一些暂时有效的药物,但是随着肿瘤的发展,它们变得能够绕开这些药物,”Joe Gray说,他在加州的Lawrence Berkeley国家实验室研究癌症的分子学成因。“如果我们能更清楚地理解癌细胞的反应回路,就将懂得如何去阻断那些平行通路。一旦我们能够做到这一点,我相信我们就朝着能够大大延长患者生命的方向前进了。”

然而,前面还有很多阻碍。其一是靶标锁定于不同的分子通路的鸡尾酒疗法高昂的费用。其二是一些药物可能并没有期待中那样靶标明确。比如,当药物“舒尼替尼”(索坦)在联合疗法中与抗体“贝伐单抗”(阿瓦斯丁)联合应用时,结果会引起贫血,后者的目的本在于抑制血管向肿瘤生长。目前无人清楚为什么会发生这样的状况。英国癌症研究的首席医师Peter Johnson说:“即便新药的设计有很好的推理基础,我们仍然必须意识到这些东西实际应用时的功效可能与我们所预期的大不相同。”

研究者们仍然乐观地相信靶向治疗方法可以有助于消除其它治疗方法那些可怕的副作用。Claire Young体验到了PARP抑制剂的一些副作用,但是这些副作用比常规化疗中的恶心、落发等等反应要轻微得多了。她认识到她可能永远不能彻底消除癌症。“除了奇迹之外,我不期待他们能够治愈我,”她说,现在她正在设立一些短期目标:“我们希望在四月去佛罗里达的迪斯尼乐园。”

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但这并不意味着她向癌症屈服了。“我会尽一切努力和癌症战斗,如果有什么可以尝试的东西的话我就会去尝试。”她的战斗可能会帮助人们铺就一条与癌症共存到耄耋之年的道路,而不是向癌症发动一场无效的战争。

专家提示:喝绿茶

“乳腺癌是新加坡女性最高发的癌症。我通过多喝绿茶和多吃豆制品来降低风险。我还自己做豆腐蒸鱼,因为研究显示Ω-3型脂肪酸能降低乳腺癌发病的风险。最后,我还尽量保证充足的睡眠,如果我们最近的研究发现是正确的话,充足的睡眠也会降低患乳腺癌的风险。”

新加城国家大学癌症流行病学家 Woon-Puay Koh

专家提示:服用阿斯匹林

“我每天早上吃一片婴儿用阿斯匹林。我吃很多蔬菜,同时我还狂热地试图保持较轻体重,虽然在这方面并不是非常成功。有人说肥胖是仅次于烟草的第二大致癌因素。我越来越赞同那句嬉皮士们的老话:‘我们吃什么就会是什么’(we are what we eat)。现在患癌症仍然是个骰子游戏,但是至少我们可以随心所欲地调整游戏场地。”

马萨诸塞州剑桥怀特黑德生物医学研究所,第一个致癌基因的发现者 Robert Weinberg

专家提示:进行体检

“我服用小剂量的阿斯匹林,这的确能把患结肠癌的风险降低40%-50%。我还坚持进行所有的审查体检。不幸的是,很大部分人不能负担这种程度的介入,我们必须找出方法来减小这些检查的消耗。”

美国癌症研究联合会会长,德克萨斯州休斯敦M.D.Anderson癌症中心 Ray DuBois

专家提示:吃绿色食物

“我在尼日利亚长大,在成长中慢慢形成的习惯至今仍有助于保持健康。我们吃很多水果和蔬菜,很少吃红肉。我们做体力活,虽然这并不总是我们自己选择的。现在我有很多方便的现代工具了,但我仍然做体力活,这是我自己选择的。尽管我继承了非洲传统,我仍然尽量减少被阳光曝晒。”

芝加哥大学癌症风险门诊部主任 Funmi Olopade

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有时候最好什么也别做

如果我们知道哪些前列腺肿瘤不会致命,那些男人们就可以避免有风险的治疗。

有些时候,处理癌症的最好方法就是丢到一边别去管它。检测特殊基因突变,不仅可能有助于将众多的致死性癌症转化为可以忍受的慢性疾病,还可能有助于解决另一个问题,那就是对某些根本不可能致命的肿瘤采取不必要的治疗,因而造成伤害。

image 以前列腺癌为例(如右图所示)。1986年,前列腺特殊抗原(PSA)血液检测法开始使用,美国前列腺癌病例报告数急剧增加。虽然几年之后,死亡率在一定程度上有所下降,但是同期报告的发病率却又下降得如此之快。这就很难清楚地将死亡率的下降归功于检查手段的进步,死亡率的下降似乎更有可能是由于人类对已经全身扩散的肿瘤有了更好的治疗手段。

PSA检查甚至不能确定地证明病人患有癌症,前列腺良性增生也会导致该蛋白质水平升高。这一检查手段的引入没能明显降低死亡率的主要原因,是大部分前列腺肿瘤生长得相对缓慢。而且患有前列腺癌的病人通常都是中老年人,这意味着很多患者死于其它可能致命的疾病。

然而,正如大家公认的那样,尽早发现肿瘤总是件好事。PSA水平升高的男性还会进行活组织切片检查以追踪癌细胞。如果发现了癌细胞——而且肿瘤看起来并没有扩展到前列腺腺体之外——最普遍的治疗方法是放疗或手术切除前列腺。

这一介入可能预防了数以千计的患有恶性前列腺癌的患者的死亡,但是这一收获也付出了巨大的代价。每年用于检查与治疗的数十亿美金的费用自不必说,切除前列腺通常都会导致阳萎与小便失禁。“我们现在真正的问题是过度治疗了。”诺福克东维吉尼亚医院的John Semmes说。

理所当然地,今年八月,美国预防服务工作组宣布反对为75岁以上的人进行PSA检查。对于75岁以下的人,它宣称暂无足够的证据来立即反对PSA检查。

目前最需要的是分辨缓慢生长的肿瘤和危及生命的肿瘤的方法。最被看好的是检测将TMPRSS2启动子和ERG基因连接在一起的突变。该突变会增强ERG基因的活性。有这个突变的前列腺癌细胞在雄性激素作用下会变得更具扩张性。

亚利桑那州图森的Ventana医药系统现在发展了一种通过活组织切片样本检查TMPRSS2—ERG突变的方法,同时加州圣地亚的Gen-Probe正在努力研究,期望能通过尿样检查来监测这个以及其它一些危险突变所复制的RNA。这样的检查可能免除现在很多男人遭遇到的不必要的治疗、花费和压力。

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25 Responses to “[小红猪]与敌共存”

  1. 这是小红猪体恤众生的严肃表情么~

  2. Sanger institute也在进行一个cancer genome project。真是宏大啊,像这篇文章说的,“完成25000例个体肿瘤的DNA测序,建立50种最常见的癌症的突变记录文档”。但是人的cancer这么多种类……

    • Heyouning说道:

      关于cancer genome最近出了连续3篇文章分别是关于胰腺癌,胶质细胞瘤和卵巢癌。这三个算是死亡率最高的癌症了,基本上没有什么好方法治疗。所以这三种癌症也是Cancer Genome Atlas Pilot Project最先进行研究的。随着新一代高通量测序技术的成熟,cancer genome将会是一个研究热点。

  3. 姬十三说道:

    这些图,太伟大了。红猪。

  4. 司徒说道:

    这里的童鞋们都是学生物的吗? 好多生物知识。

  5. regbear说道:

    提一个小小的建议.不知道其他人怎么看.就是能不能辛苦下编辑.每一篇加一个摘要或者导读?要读的太多而时间太少.所以加一个摘要的话会方便很多.

  6. ant说道:

    是写的比较多,而且专业。据说吃红薯能抗癌,所以也时不时吃点,不知还有其他什么好方法,从专业角度分析分析,hehe

    • Heyouning说道:

      好像没有见到过红薯能抗癌的流行病学研究证据。

  7. 小姬说道:

    小红猪表情好严肃!!
    翻译的很好,很流畅。

  8. 赵宇说道:

    美国只有一个叫尼克松的总统 1969年—1974年在职

    自美国总统理查德·尼克松“向癌症宣战”以来,已经过去了将近八十年

    这句话是怎么翻译出来的?

    • Explorer说道:

      OMG...四十年...谁能修改的快来改一下

  9. 宝尊至说道:

    "正是一些基因突变使正常细胞转变为癌并让肿瘤生长"生物进化是不是通过不断的基因突变来实现的呢?如果是这样,是不是能说癌症其实是机体本身一直在朝着进化的方向做出的各种努力,也许在癌症基因中就包含着人类进化的某些片段。

  10. cbx说道:

    很好的文章,很有启发。留下收藏。

  11. 黏液传说说道:

    癌症就是细胞超出了父母的控制……应该还是能拖鞋的吧

  12. twopersons说道:

    很好的文章,看完了。

    看见其中的女主人公说我现在开始定短期目标,比如四个月内去迪斯尼。听起来非常伤感。

    为什么癌症就那么多了。是不是和人的饮食,作息有关系。

    好多专有名词硬是啃了下来。图,真的很漂亮。点击看了大图,每个字都非常清晰。

    辛苦了~

  13. [...] 编者注:Explorer是小红猪的老译者了,他的译作可见这里和这里。今天,(好吧,是好几天以前)他又给我们带来了自己撰写的新文章。请欣赏。 [...]

  14. 咯咯巫说道:

    很受用 藏起来 OY

  15. lin_sh说道:

    非常好的文章,
    红猪们辛苦了

  16. [...] 译者:Explorer,他的更多译作请见这、这、那。 [...]

  17. [...] 编者注:Explorer是小红猪的老译者了,他的译作可见这里和这里。今天,(好吧,是好几天以前)他又给我们带来了自己撰写的新文章。请欣赏。 [...]

  18. [...] 译者,Explorer,更多译作见这里和这里。 [...]

  19. [...] 译者,Explorer,更多译作见这里和这里。 [...]

  20. leoshow98说道:

    翻译的很不错,虽然这些内容不是很好的内容。