首页 >> 专题:罕见病 >> 医学 >> 文章

“孤儿病”是什么?
通常认为,在整个人群中发病率小于二十万分之一的疾病就是罕见病,而“孤儿病”的定义则比罕见病稍宽泛些,包括所有那些容易被人们忽视的疾病。这些疾病通常缺乏有效的治疗手段,并且很少有人研究。很多罹患“孤儿病”的患者不仅要忍受病痛的折磨,还不得不承受疾病难以治愈的绝望,和受人冷落的寂寞。“孤儿病”并不总是发病率极小的罕见病,有些疾病虽然发病率不低,但也难以治愈,并且常常受到人们的忽视,也可以算是“孤儿病”。其中比较有名的就是“Wilson's病”(又译“威尔森氏症”)。

并不罕见的孤儿病

Wilson's病的发病率高达一万分之一。这个发病率看似很低,但对于常染色体隐性遗传病(其中相当一部分的发病率远远小于二十万分之一)来说已经是很高的了。由于Wilson's病是一种常染色体隐性遗传病,携带有一个致病基因的人并不发病,同时从父母那里继承了两个致病基因的人才会发病。因此人群中Wilson's病致病基因的携带率实际上高达1%,即每100个人中,就有一个Wilson's病致病基因的携带者。这个致病基因的携带者本身并不发病,但是与另一个致病基因的携带者结合后,就有1/4的可能会生下一个罹病的孩子。总的来说,Wilson's病虽然是孤儿病的一种,但罹患该病的患者们并不至于太过孤单。

Wilson's病到底是一种什么样的疾病呢?用Wilson's病的别名“肝-豆状核变性”大致上可以说明这个问题。Wilson's病的症状主要表现在人脑中一个被称为“豆状核”的区域以及肝脏的损害,而所有这些肝脏、豆状核和其他部位的病变,则都源于一种物质,这种物质广泛存在于泥土、矿石和你我的家中,那就是铜。铜不仅因为其良好的导电性能而被广泛应用于各种家用电器和输电缆线中,还是人体必需的微量元素。铜是人体内很多酶的组成成分,参与血红蛋白的生产,同时可以帮助维护神经系统、骨骼、血管、皮肤和毛发的健康,还有抗氧化的作用。不过凡事过犹不及,如果短期内或长期摄入过多的铜,就有可能引起铜中毒。Wilson's病和慢性铜中毒一样,都是由于铜长期在人体内沉积引起的疾病,但是Wilson's病的发病机制和慢性铜中毒却完全不同,正常人无论如何过量摄入铜都是不可能罹患Wilson's病的

图1. Wilson's病患的症状

Wilson's病的发病机制

既然不是因为铜摄入过多,那Wilson's病的病因到底是什么呢?聪明的读者可能已经猜到了,Wilson's病是由于铜在人体内过量积聚引起的,过量积聚的原因不是摄入过多,那只能是因为排不出来了。事实上,Wilson's病的病人天生体内缺乏一种名为“Wilson's病蛋白”(ATP7B)的酶,这种酶可以与人体摄入的铜结合,将铜运送至需要的地方。而Wilson's病患者编码ATP7B的基因发生突变,无法有效地运送和排泄身体里的铜,这些铜就在人体的脏器中沉积下来,首当其冲受到铜沉积伤害的就是人体最大的解毒器官,堪称“人体化工厂”的肝脏。
PBB_Protein_ATP7B_image.jpg
图2. ATP7B的四级结构

当患者年幼时,Ta的肝脏还能忍受铜的沉积,然而当患者长大,进入青春期,体内日积月累的铜渐渐超过了肝脏承受的极限,诱发炎症反应,引起肝细胞的损伤,造成肝炎。长期的肝细胞损伤则慢慢演变成肝硬化。一开始仅仅表现为乏力、没胃口,渐渐的病情加重,出现血清转氨酶升高、腹水、呕血,甚至发生昏迷。

当铜的沉积超过肝脏容纳的极限的时候,就会渐渐沉积到身体的其他脏器内,沉积在神经系统里时,就引起手指振颤、行为笨拙、性格改变,有时会影响患者的智力;沉积在角膜则会在角膜和巩膜的边缘形成一圈美丽的褐色圆环,称为K-F环,这个残酷而又美丽的圆环本身并不会引起患者的不适,却是诊断Wilson's病的可参考依据。此外肾脏、心脏、甲状旁腺等器官都是铜易沉积的地方,铜质的沉积也会引起这些相应的脏器的损害。

Kayser-Fleischer_ring.jpg

图3. Wilson's病患者角膜边缘的K-F环

奇怪的是,Wilson's病虽然是因为铜过多引起的,患者血铜的含量却并不一定比正常人高,而尿铜的含量却较正常人为高。由此看来,似乎病人并不存在铜沉积过多、排泄不足的问题。但事实恰恰相反,由于患者转运铜的能力下降,因此他们体内的铜都沉积在内脏里,血里的铜含量并不总是高的。并且正常人体内绝大多数铜是通过胆汁,从粪便中排出的,Wilson's病患者正常排泄铜的通道受阻,多余的铜只能经由肾脏,从尿液中排出。肾脏本不是排泄铜的主力,排铜的速率远不及其在体内沉积的速度不说,久而久之,还会造成肾脏的病变。

不幸的幸运儿

尽管Wilson's病的发病率很高,相对于其他“孤儿病”而言,该病的患者已算是非常幸运了。Wilson's病是很少有机会获得治愈的单基因遗传病,肝移植是患者获得痊愈的唯一希望。病人的发病完全是因为体内缺乏ATP7B导致,而正常人的肝脏内却有丰富的ATP7B,因此只要移植一小块正常人的肝脏到患者的体内,就有可能治愈该病。Wilson's病患者需要供肝的量少,移植的效果好。患者往往只需要移植很少量的肝脏组织就能获得治愈,供体承受的风险也非常小,因此非常适合活体移植。这在遗体捐献的肝脏严重紧缺的当下,为Wilson's病患者提供了更多的接受移植手术的机会。

不过并不是每个病患都能获得移植的机会,即使Wilson's病患者比其他终末期肝病病人接受移植手术的机会要高的多,对于大多数经济条件差,或找不到捐献者的病人来说,肝移植仍然是遥不可及的梦想。移植手术本身的风险、术后长期服用免疫抑制剂的沉重负担和风险也使很多人望而却步。这时,幸运之神再次眷顾了罹患Wlison's病的患者。即使不能通过手术治愈,他们至少能获得药物控制、甚至逆转病情进展的机会。Wilson's病也是为数不多可以靠有效药物控制的单基因遗传病之一。D-青霉胺是治疗Wlison's病的经典药物,该药是一种络合剂,可以把患者体内的铜包裹起来,然后排出体外。这种治疗方法虽然治标不治本,无法根治Wilson's病,却可以有效控制病情的进展,防止铜进一步损伤人体的脏器,有时甚至能逆转肝脏和神经系统的病变,使患者过上接近正常人的生活。

绝大多数先天性遗传代谢病都缺乏有效的治愈手段,有些甚至连可用的治疗手段都没有,相比之下,Wilson's病患者可以算是孤儿病患中的幸运儿了。尽管如此,本病患者的生活仍然比寻常人要艰辛的多。很多患者从青年时期开始就不得不忍受肝硬化带来的痛苦,一生都要与肝硬化的各种并发症,如消化道出血、腹水、肝昏迷等作斗争。而药物治疗,如D-青霉胺,的疗效也不总是尽如人意,而且还有或轻或重的副作用。即使是接受了肝移植的病人也必须终生服用免疫抑制剂预防排斥反应,并承担免疫抑制带来的各种机会感染和肿瘤的风险。终患者的一生,也很难有机会过上和寻常人完全一样的生活。

扩展阅读

1.关于Wilson's病
2.关于ATP7B
3.关于K-F环