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今年是著名的“海拉”细胞系诞生60周年。熟悉细胞学实验的朋友们对这一株“永生”的细胞应该并不陌生。60年前,“海拉”被从一位不幸罹患宫颈癌的女性那里提取。众所周知,癌细胞与普通细胞的区别之处就在于前者能够“永葆青春”,不受限制地无限分裂下去并在人体内四处肆虐直到生命终结。因此,尽管这位名叫Henrietta Lacks的女性早已离开了人世,但夺去她生命的癌细胞却被保存、繁衍至今并走遍了全球的实验室,甚至跟随宇宙飞船进入过太空。海拉英文名为HeLa,取自其主人姓名的开头两个字母。到目前为止,基于Hela细胞系的研究已经获得了数项诺贝尔奖,人们永远怀念并感激Henrietta Lacks女士为人类健康做出的贡献。

在Hela出现之前,科学家已经实现了某些动物细胞的人工培养,但尚未成功培养人类细胞;人类细胞由于分裂次数有限,难以实现长期留存。肿瘤细胞HeLa以其顽强的生命力和繁殖力成为科学家获得的第一个人类细胞系。据估计,全世界用于研究而繁育的Hela细胞的总数目已经远远超过了Lacks女士本人所有的细胞数,甚至有人认为可以将HeLa细胞看做一个新的物种。截至2009年,全世界已经有超过60000篇科学论文是基于对HeLa细胞的研究,并且这一数字还以每月300篇的速度不断增长着。而旨在揭开HeLa细胞永生秘密的科学探索更为治疗和预防夺去Lacks生命的病魔——宫颈癌指明了道路。

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。在全世界,宫颈癌每年夺去超过200000人的生命。1976年,德国病毒学家Harald zur Hausen提出人乳头瘤病毒(HPV)可能在宫颈癌发病过程中起到重要作用,并相继于1983、1984年在宫颈癌活检标本和HeLa细胞中发现了HPV的两个重要亚型(HPV16和HPV18)。到现在,已发现的HPV亚型已多达100多个。在HPV这个庞大的家族中,人们尤其关注某些与癌症相关的高危亚型,如HPV16、HPV18 、HPV31和HPV45等,这些HPV亚型已被证实与宫颈癌发病有着确定关系:人们利用分子生物学方法在绝大多数宫颈癌细胞中检测到了HPVDNA;HPV基因的表达产物能够使得人皮肤和宫颈细胞“永生化”——即成为HeLa细胞那样繁衍不止的细胞株。换句话说,正是由于HPV的感染,才使得人体的正常宫颈上皮细胞转化成为宫颈癌细胞。此外,肛门癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌也与HPV感染密切相关,部分非常规性交途径还会导致口腔、咽喉等部位癌瘤的发生,从这个意义上说,HPV相关的癌症也可被认为是一种性传播疾病(STD)。

HPV

HPV感染人体细胞后,既可游离存在,也能整合进入人类基因组。目前已知HPV基因编码的某些蛋白能够抑制人体内抑癌基因的活性,或激活某些癌基因的表达,最终使得细胞增殖不止,HeLa细胞永生的秘密正在于此。HPV与肿瘤之间关系的发现是一个划时代的成就。据估计,在2002年,世界范围内有超过560000例新发癌症(约占所有新发癌症例数的5.2%)是由于HPV感染造成的,这使得HPV成为最重要的致癌病毒。为表彰这一杰出的发现,Harald zur Hausen被授予2008年诺贝尔生理学和医学奖。

Hausen博士

从HPV感染到宫颈癌等癌症发病是一个漫长的过程,大约需要15-20年之久。在转化为凶恶的癌肿之前,HPV会使得感染区域内的上皮细胞产生瘤样病变(癌前病变),如宫颈上皮内瘤样病变(CIN)、外阴上皮内瘤样病变(VIN)等。在此期间,我们有足够的时间去预防、发现和进行早期干预。例如,在成年女性中普及推广宫颈防癌检查能够大大提高宫颈癌的发现率和显著降低致死率:在防癌检查中发现癌前病变或早期癌症者,医生可用微创的手段予早期切除。在发达国家,这一工作成效显著:2008年,全美死于宫颈癌的人数不足4000人,与全世界每年270000人的数字相比,成绩不可谓不骄人。

然而人们并不满足。既然HPV与癌症有着如此密切的关系,那么预防HPV感染就能从根本上预防HPV相关的癌症。虽然人类目前对抗病毒感染的手段并不太多,但是我们却有预防病毒感染的利器——疫苗。在历史上,疫苗给人类健康带来的巨大收益有目共睹;现在,疫苗又站在了抗癌战斗的第一线。当前已经有两种HPV疫苗用于宫颈癌预防,一种是Gardasil®,另一种是Cervarix™。前者是4价疫苗,既能预防HPV-16、HPV-18这两种造成70%以上宫颈癌的元凶,又能够预防HPV-6、HPV-11这两种造成尖锐湿疣的亚型;后者是2价疫苗,主要针对HPV-16和HPV-18。当前,已经有超过160个国家批准了HPV疫苗,并且已经有不少国家开始在适龄女性中推行免费宫颈癌疫苗预防接种。我国香港和台湾也已进行推广,相信不用太久HPV疫苗也会在大陆出现。

FDA批准HPV疫苗的接种年龄为9-26岁,最好在首次性交之前进行。这里需要说明的是,HPV疫苗并不能百分之百地预防宫颈癌,因为当前的疫苗未能针对全部致癌的病毒亚型;因此,HPV疫苗也不能代替体检中的宫颈防癌检查。不过,HPV疫苗显然同时惠及了另一半人群——男性。研究证实,HPV疫苗对男性生殖器病变以及肛门癌等具有保护作用。此外,男性接种HPV疫苗也会使女性间接受益。所以,尽管疫苗售价不菲(400美元),推广接种也是一件物有所值的事情。

虽然60年前HeLa细胞夺去了Lacks女士年仅31岁的生命,但全人类从HeLa细胞中得到了更多。针对HPV的研究揭开了HeLa细胞生生不息的秘密,并由此将与HPV相关癌症战斗的主动权牢牢握在手里。60年后的今天,宫颈癌疫苗已经为全世界所认识,而HeLa细胞还会在实验室里继续为人类的科学研究贡献力量。

参考资料
Wikipedia中关于HPV、HeLacell以及Harald zur Hausen的词条

KIWI@bazhua:《HPV是神马?》&《HPV疫苗——男人也有效!》www.bazhua.org

Boshart M, Gissmann L, Ikenberg H, et al. A new type of papillomavirus DNA, its presence in genital cancer biopsies and in cell lines derived from cervical cancer. EMBO J. 1984 May;3(5):1151-7.

Dürst M, Gissmann L, Ikenberg H, zur Hausen H. A papillomavirus DNA from a cervical carcinoma and its prevalence in cancer biopsy samples from different geographic regions. Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 Jun;80(12):3812-5.

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