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开往荷兰的船起锚时,艾克曼最后看了一眼爪哇岛的椰林树影,心境复杂。他本是作为军医到这里来救死扶伤的,但两年来,恼人的疟疾把他折磨得不成人样,现在他不得不暂且放下抱负回国休养。

艾克曼绝对想不到,他下一次来到这里时发生的一切,会成为此后多年人们津津乐道的佳话。

这是1885年,艾克曼27岁。

重返爪哇岛

克里斯蒂安·艾克曼(Christian Eijkman)出生于荷兰奈凯尔可,他从小立志当一名医生,不过学医的费用太高,他只能曲线救国:入伍当军医,让国家帮忙负担学费。当然,这么做的代价就是,毕业时他被安排到当时的荷属东印度群岛服役,开始在三宝垄,后来转移到芝拉札。热带岛屿的风光自然不错,可那湿热的气候也让他上岛没多久就染上了疟疾。

克里斯蒂安·艾克曼,1858-1930。图来自nobelprize.org

在家调养的日子是无聊的,自觉元气有所恢复后,艾克曼便闲不住了,他跑去柏林找著名的微生物学家科赫(Robert Koch)学习微生物学。

科赫几年前因为发现了结核杆菌等致病原而名声大噪,还研究出了一套行之有效的提取、培养、接种微生物的方法。他总结说,要确定一种疾病是由微生物引起的,需要满足一些条件:首先,这种微生物得存在于所有病例中;其次,它们要可以分离,并能在培养基中培养;再次,即使经过多次传代,它们也应该能在健康个体中引起原发性的感染;最后,在因接种而患病的个体中,应该可以再次分离并培养出同一种微生物。

这四句话就是赫赫有名的“科赫法则”(Koch’s postulates),它全面、严谨、具体、可操作,一出现就带着革命性的色彩。有了这件趁手的兵器,关于致病原的研究成果开始井喷,微生物学研究在当时医学界的地位如日中天。就像现在大家都喜欢把疑难杂症的病因往基因上扯一样,那时候,对于难以解释的病症,人们都希望想找到它的致病菌。更重要的是,科赫法则体现的是一种完整的验证思路,这也对其他科学领域造成了启发。

上手之后,艾克曼很快被这套方法深深迷住了。找出怀疑对象,然后用理论和实践来验证,这种侦探似的工作让他乐在其中,渐渐把工作重心转移到了实验室。

潜心学习了一年多以后,艾克曼在科赫的实验室遇到了两个他改变命运的人:由荷兰政府派去学习的佩克尔哈林(A. C. Pekelharing)和温克勒(C. Winkler)。佩克尔哈林很欣赏艾克曼,热情地问艾克曼愿不愿意和他们一起去完成政府给出的任务。他提到了一个艾克曼并不陌生的病——脚气病,此去即是为了找到致脚气病的细菌,而目的地,正是爪哇岛。

艾克曼应该有过犹豫,一来疟疾的痛苦让他记忆犹新,二来当时他的第一任妻子刚刚去世,他心情也不好。但这个侦探项目的诱惑力不可抵挡,他太想去实践自己这一年来学会的东西,亲手捉住脚气病菌了。

这样,1886年,艾克曼再次踏上了爪哇岛的土地。

光明的假象

所谓脚气病,和我们现在俗称的脚气(香港脚)完全是两码事。它的英文是beriberi,有一种说法称其来自僧伽罗语,意思是“我不能啊我不能”,完全描摹出了患者那种非常无能为力的状态。这种病来势凶猛,患者起初往往腿部不适(这是它中文名称的来源),最后可能心脏衰竭直至死亡。脚气病在亚洲地区多见,荷兰本地从未听闻,士兵们都是到印尼以后才患病的。尽管荷兰是当时世界上医学最发达的地区之一,医生们依然对此束手无策。

当时科学界对脚气病病因的主流猜测有两种。一种说它由微生物引起,是个感染性疾病;一种说它是化学毒物引起的,是中毒。细菌致病说那时很时髦,而脚气病发病有周期性的起伏,只在特定地区发生于特定的气候和天气条件下,且患者腿部有肿胀,——这一切都指向了感染。于是,细菌就顺理成章地被列为重点怀疑对象。

佩克尔哈林希望通过使用科赫法则来找到致病菌,从而对症下药攻克这个病症。经过八个月的工作,他觉得自己已经验证了法则的前三条:证明了患者血液中有种细菌;分离培养出了这种细菌;把培养物注射给兔子和狗,也观察到了类似脚气病的症状。貌似大功基本告成,佩克尔哈林和温克勒很快就带着成果班师回朝,留下艾克曼一个人管理实验室。

回到起点

为了完成全部探案工作,艾克曼需要重复一下之前的实验。他认为佩克尔哈林前期的研究已经很完备,就直接从第三条法则开始工作:同时将细菌培养物和从患病动物身上抽取的血液注射给健康动物,观察结果。不过接种之后,艾克曼等了又等,那些狗和兔子却一直该吃吃该喝喝,并未表现出任何生病的迹象。他又把实验的周期延长,长到有的动物已经死了,可它们到死也没有表现出脚气病的征候。

重复了几次都是类似的情况,艾克曼开始觉得佩克尔哈林的实验大概有问题。但他并未多想,只是认为大概这种感染在兔子和狗身上的潜伏期太长了,得换动物。物美价廉的鸡成了他的新宠。

新一轮实验依然从注射“菌液”开始,但依旧很不顺利。一开始,不管是否接受注射,小鸡都会出现一种叫做多发性神经炎的状况,这和人类的脚气病很相似。可为什么没接受注射的小鸡也会得病呢?艾克曼认为是患病的鸡把健康的鸡传染了,于是就把它们隔离开,每一只都单独饲养。但接下来的实验结果丝毫未变,小鸡们还是全部病倒。艾克曼想,这下坏了,整个实验场所都被污染了。于是他新开辟了一块做过无菌处理的场地,把一部分小鸡转移到那里。

这时,最奇怪的事发生了:还在原实验地点饲养的患病鸡一夜之间全部好转,新实验地的鸡也没有再发生患病和死亡。这简直似神怪所为,完全不符合科赫法则。本来的嫌疑人一下拿出了过硬的不在场证明,所有线索都断了。实验陷入僵局。

咫尺之遥

训练有素的侦探是不可以轻易放弃的,现在至少排除了一些可能,艾克曼静下心来,重新把所有可能的细菌来源一一想过:鸡棚、饮水、鸡食……

等等,鸡食?艾克曼的助手(每一个传奇的科学发现背后都有一位不称职的助手)想起了一件事。有段时间,这位助手从实验室隔壁的军队医院讨剩饭来喂给小鸡吃。后来医院换了位吝啬的新厨师,不再给他提供剩饭,小鸡们才又重新开始吃饲料。而它们吃剩饭的时间段恰恰和全体小鸡发病的时间段完全吻合。

新的嫌疑犯出现了。

多年以后,在领取诺贝尔奖的感言中,艾克曼幽默地说:“他(指新厨师)认为,不该把军方的米饭喂给民用的鸡。”

下面这张表译自参考文献2,详细地记述了艾克曼如何通过简单的实验和严密的推理,找到了致脚气病的疑凶所在。

问题 回答和原因
1.脚气病可以通过注射而感染吗? 给小鸡注射脚气病患者的细菌培养液可以让它们患上多发性神经炎,但未注射的对照组小鸡同样会发病。
2.是因为对照组的小鸡被传染了吗? 单独饲养对照组的小鸡,它们依然会发病。
3.是整个实验场所都被污染了吗? 将一部分小鸡转移到新的实验地点时,还在原实验地的鸡居然也好转了。
4.是最近饮食上的变化造成了这种情况? 是——吃医院剩饭的鸡会得病,而吃未煮过的饲料米的鸡没事儿。
5.是医院的米有毒? 否——小鸡吃了医院的糙米以后健康得很。
6.是煮过的米在存放过程中带毒了? 否——吃新煮的米饭,鸡还是会得病。
7.病是由营养不良引起的? 否——饥饿的鸡没有表现出神经退化症状。
8.是煮饭的水有问题? 否——即使用蒸馏水煮饭并且让鸡饮用自流井的水,它们还是会得病。
9.长期饲喂生米会有问题吗? 是——延长饲喂时限后,有些鸡会得病。
10.起作用的是米的区别还是加工方法的区别呢? 米的种类并没有什么影响。只有碾磨过的米才会致病。
11.精米在储藏过程中产生了毒素? 否——刚刚碾磨好的米(不管是生是熟)也会引发疾病。
12.碾磨会改变米的化学成分吗? 是——碾磨过程中丢掉的银皮富含蛋白质和盐。
13.没有碾磨过的生米(带皮)能治病吗?
14.弄碎且煮熟后,皮还有保护作用吗?
15.糙米的纤维所造成的胃肠蠕动很重要吗? 否——在煮熟的米饭中加入米糠,不能治病
16.是银皮中的盐和蛋白质起了作用? 否——给患病的小鸡吃和银皮一样富含蛋白质和必需盐的肉类,起作用的时间很有限。

还有两张图更生动地展现了艾克曼的整个实验流程。

图片来自nobleprize.org

这里提到了一个词,银皮(silver skin),它指的是捣去水稻的外壳后,覆盖着米粒的内层膜。带有银皮的米就叫“糙米”;而经过碾磨(polish)后,银皮会被去除,这样的米就是“精米”。

现在思路基本清楚了,是糙米和精米的区别导致了脚气病。银皮中含有某种东西,吃了它小鸡就健康,没有它小鸡就得病。

——让我们暂时抛开艾克曼来问问自己,实验到了这一步,你会怎么想?你大概会脱口而出:这是一种维生素啊!

少安毋躁,让我们先回到艾克曼的思路里。他此时的结论是,致病菌存在于精米中,而银皮含有可以抑菌的因子。他甚至从银皮中发现了这种水溶性的因子,还为其取名“脚气病病菌解毒剂”。不过这只是艾克曼心中的副产品,他的工作重心还是放在使用科赫法则缉拿凶手上。不过结果令人沮丧:他总是能在犯罪现场发现替天行道的侠客,但凶手却始终活不见人死不见尸,他捉不到满足法则的凶手。这到底是为什么?

真不能怪艾克曼死心眼儿,我们上回书(见“圣乔治大战恶龙”)说过,维生素这个概念要到20世纪初才建立,19世纪末的艾克曼深陷于细菌感染的世界,不足为奇。不巧,这时倒霉的疟疾又来骚扰,艾克曼再无心力继续研究,只能再次回荷兰休养。

这是1896年,这次离开后,艾克曼再没回来。

就是你,只有你

老侦探暂时引退,自然有新生代侦探粉墨登场,爪哇岛的实验室迎来了新主人——格里特·格林斯(Gerrit Grijns)。

格里特·格林斯,1865-1944

格林斯家境不错,学业也顺风顺水,刚在乌得勒支大学拿到博士学位。他所以会来到爪哇岛,据说是因为爱情——他的新婚妻子是一位海军上尉的女儿,跟随父亲游历过许多地方,对爪哇岛十分喜爱。格林斯于1892年来到东印度殖民地加入了艾克曼实验室,当时他也刚好是27岁,但与艾克曼不同的是他身体健康,又有娇妻在侧,前途一片大好。

艾克曼回荷兰后,格林斯接管了实验室。对待脚气病病因这件事,他大胆地想到了一个推翻前面全部假设的简单主意:逻辑上讲,这事儿有两种可能,一是分别存在致病细菌和抑菌因子,二是只存在一种健康必需品;前者涉及两种物质,而后者只涉及一种——既然凶手一直缺席,也许唯一的可能就是,他并不存在。

显然,这个想法等于宣称,艾克曼从前的缉凶行动只是一场一厢情愿的游戏,这其中,自始至终都只有护卫健康的侠客一人而已。好在格林斯没有避讳挑战前辈,艾克曼也不是固执己见的老古董。书信往来中,被荷兰适宜气候滋养而重获健康的艾克曼逐渐认同了格林斯的想法。两人后来共同发表了一篇论文,提到精米中缺少一种对健康来讲不可或缺的物质,缺乏此物质可致脚气病或多发性神经炎。

这是1906年,距离维生素概念正式提出尚有6年时间。

此时我们不妨再回头想想科赫法则。表面上看,这个法则似乎囚禁了艾克曼的思路,但事情的结果其实恰恰证明了它的严谨性:正是因为始终找不到满足全部四条规则的致病菌,艾克曼才没有轻易对佩克尔哈林找到的冒牌脚气病菌下定论,不断的探索求证中,才发现了硫铵。倒是佩克尔哈林该检讨一下自己的学艺不精,得到了不知什么细菌的培养液。

如果……已没有如果

后来的若干年中,经过若干人的努力,治疗脚气病的那种水溶性活性成分最终被分离纯化,并得名硫胺,维生素家族中的第一位终于露出真容。而艾克曼虽然不固执,但相当执着,他终于还是把余生的大部分精力都献给了自己钟爱的微生物学研究。

其实不光是爪哇岛的荷兰人,世界的其他角落也有不少侦探在做着类似的工作,他们甚至早于艾克曼就已将其锁定于食物。

先说亚洲。由于以精米为主食,脚气病较多发,亚洲的这项研究应该具有某些优势。也的确有这么一位名叫高木兼宽的日本海军医生,他在1884年就发现米饭有问题。当然,他错误地认定此病是由于缺乏蛋白质所致,于是简单粗暴地强迫海军将士吃他们不习惯吃的面和肉来防病——这招儿还真管用,他还因此获赠一枚闪亮的封号:麦饭男爵。那时候《仁医》的主角还没穿越回幕府时代给大家讲解维生素的知识,海军上下也只能牢骚满腹地吃面。如果艾克曼在日本军中有个把熟人的话,恐怕早就把疑犯抓获了。

再回到欧洲。其实还有个荷兰人从另一个途径接近了正确答案,他发现了牛奶抗病的妙用,也没有走弯路,直接认为牛奶里一定有些东西,是除蛋白质、脂肪、无机盐以外的生存必需品。这已经极其接近维生素的概念了,可惜他并没有把实验继续下去,和诺贝尔奖擦肩而过。这个人不是别人,正是佩克尔哈林!不过,真正创建维生素概念的人倒也没能从他的实验中获得启发,因为他当时只用荷兰语写了一篇文章,别国科学家都看不懂——会一门外语是多么重要啊!

有错失就有偶得:出于对艾克曼的崇拜,两个挪威人也打算开始研究脚气病,但他们没用小鸡做模型,而是使用了豚鼠,结果歪打正着地建立了维生素C的动物模型。

这只是小插曲,艾克曼最伟大的贡献在于,他的动物验证实验打开了整个维生素世界的大门。后人正是循着他的足迹,建立动物对照模型,控制饮食成分,才完成了后来所有维生素的分离与确认。说起维生素的发现史,艾克曼常是第一个被提及的人,他能与另一位伟大的人物分享1929年的诺贝尔生理学或医学奖也毫不意外——那刚好是他去世的前一年。

然而,硫胺在维生素家族里的排行只是“B1”,老A这个名号分配给谁了呢?且听下回分解。

(衷心感谢八爪、拟南芥、沐右、白鸟等对本文的帮助,着重感谢八爪的高明意见)

参考文献

  1. Louis Rosenfeld. 1997.Vitamine—vitamin. The early years of discovery. Clinical Chemistry 43:680–685.
  2. Kenneth J. Carpenter, Barbara Sutherland. 1995. Eijkman's Contribution to the Discovery of Vitamins. J. Nutr.125:155-163.
  3. Christiaan Eijkman-Biography (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1929/eijkman-bio.html)
  4. Marinus C. Kik. Gerrit Grijns. J. Nutr.1957
  5. Christiaan Eijkman, Beriberi and Vitamin B1(http://nobelprize.org/educational/medicine/vitamin_b1/eijkman.html)
  6. Christiaan Eijkman - Nobel Lecture: Antineuritic Vitamin and Beriberi
    (http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1929/eijkman-lecture.html)
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26 Responses to “爪哇岛探案轶事”

  1. Lee说道:

    我们平常所说的爪哇岛就是这个爪哇岛吧?

  2. 星期五13说道:

    希望这篇能完整,不能要学哪个呢喃姐,神龙见首没尾巴

  3. 跳海的鱼儿说道:

    爪哇语~~~

    说实话这些发现真是有很多的错过呢,如果有一天可以实现全球性的共同科研应该就会避免这种事情吧,不过很难啊......

  4. 哇哇说道:

    中国古代的孙思邈好像也有相似的发现。这种病在古代中国叫富人病。用稻糠壳煮汤喝。可以治疗。

  5. 包磊说道:

    好怕“下回分解”啊....

  6. renard说道:

    好看!

  7. Alex说道:

    有一个疑问,为什么佩克尔哈林在第三步骤中的兔子和狗身上发现动物有感染症状出现,而后来艾克曼重复时就没有出现症状

    • odette说道:

      佩克尔哈林是以为他自己观察到了症状,实际上那可能是别的因素引起的类似患病的症状

  8. 拼图者说道:

    生动,有趣。

  9. hazelx2说道:

    为什么我觉得科赫准则的第二条有点怪怪的,会不会存在致病菌只能在人体或者动物体内繁殖呢?那样不就是无法在外环境中培养么

    • 八爪鱼说道:

      有类似的情况。在一定的科学条件下,肯定有某些致病原微生物不能在人工环境下得到纯培养,这种限制也很多次让研究者错过确定病原菌。但是随着科学技术的发展,总能找到适合这些微生物的培养基。所以说科赫法则的第二条与其说是科赫法则的限制,不如说是科学技术水平的限制。

  10. 阳光无用说道:

    日本海军吃的是“麦饭”不是面食=。=是将大米和小麦按一定比例混合,再煮饭一样煮熟。而且当时海军不缺蛋白质——基本上所有军舰都有捕鱼设备

    所有反刍动物,大部分素食动物,又有非常多的酵母为自己提供维生素。所以兔子的测试不准。

    • odette说道:

      谢谢讨论。

      “麦饭”(抱歉之前误写为了“饭麦”,已更正)是有您所说的意思,但我觉得“麦饭男爵”里的这个词恐怕只是强调了高木兼宽让海军在饮食中加入大麦制品的做法,而并非专指这种饭。它的英文也只使用了“barley”。不知道你的说法出处是哪里?我参考了http://www2.ihns.ac.cn/members/liaoyq/mfnj.htm(这篇文章里有关于当时日本海军是否缺乏蛋白质的论述)和http://en.wikipedia.org/wiki/Takaki_Kanehiro。请教了懂日语的同学,也说这里麦饭并非专指。

      的确,反刍动物(并非素食动物)可以依靠微生物群提供B族维生素,缺乏这些维生素的情况比较少见,但是微生物群受损等原因还是可能造成缺乏的。兔不是反刍动物,它们也确实会出现硫胺缺乏的症状,比如神经系统受到影响。

  11. redqueen说道:

    这个很棒!
    教人培养科学的思维方式。

  12. mary说道:

    觉得特别的有趣的探索。

  13. ~喵~说道:

    小学的时候看过关于脚气病的儿童科普文章。
    这篇文还真长啊。

  14. peanuts说道:

  15. parratt说道:

    Robert Koch, Koch的字母o上并无两点。英语德语都是一样,参 http://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Koch

  16. szanc说道:

    楼主出的都是精品,一年一篇。

  17. xiaociyu说道:

    呵呵有趣,我还以为小鸡们得集体癔症了呢

  18. PiPi说道:

    这篇很有意思,期待下文。

  19. gigi说道:

    有意思啊,感觉研究者真的是一生都在思索,虽然很难但是很有超越时代的意义

  20. 妖怪说道:

    这个物质只有糙米中才具备,不能通过摄取其他食物来获得么?如果不能通过其他食物获得那么为什么现在很多人也没吃糙米,但也并没有得病呢?求解~~~~~~~~~

  21. 海人说道:

    很有意思啊,作为一个医学生,学到的东西背后都有这么一段惊心动魄的历史,既提高了兴趣,又帮助了学习,非常感谢