谁的高潮
喹喏酮是人类制药科学的杰作，符合人类几乎所有的希望：它是人工合成的物质，从未卷入演化的战争；它攻击细菌DNA的拓扑异构酶，这更是人类从未涉足的新地。它回应着人们热切的期望，用一个力挽狂澜的拉风姿势，标志一场新的战争开始了。
和其他的抗菌药一样，它也必须先进入细菌体内，然后才开始向异构酶发难。细菌们的确没遭遇过喹喏酮，但是这种攻击前奏，却再熟悉不过。不出所料，细菌细胞膜上某些特定通道的属性发生了变化、拓扑异构酶的合成数量在增加、针对喹喏酮的外流泵也被陆续生产组装出来、细菌编码异构酶的基因也发生了变异——尽管异构酶有好多种，但它们在结构上均发生了不同程度的变化，喹喏酮想与之结合来发挥攻击效能，变得越来越困难。喹喏酮进入细菌的难度在增加、攻击目标越来越多、攻击难度在加大，而且还不断地被外流泵轰出细菌。这些策略按部就班，表现得相当成熟和系统，并且有效。
这些迅速出现的耐药机制其实并未超出人类的预料。但是不久，细菌在喹喏酮类药物上表现出了充满挑衅意味的新耐受策略，着实激起了人类无法掩饰的不安：进一步的研究分离出一种由质粒基因编码的特殊蛋白，这种蛋白的出现不是为了弥补其他系统的损失，而是为了专门针对喹喏酮。它们像保镖一样，常伴拓扑异构酶左右，防止喹喏酮靠近。
虽然这场战争还在继续，虽然这种“保镖”蛋白在耐受喹喏酮的过程里尚未发挥多么显著的功效，但这种蛋白的作用机制，不仅弥漫着β-内酰胺酶特有的味道，并且的的确确是在菌城中新诞生的御敌方式。这让人们的幻想化为泡影。也许耐受磺胺的过程的确只是对已有策略的一种运用，但是发生在喹喏酮上的一切，向我们清楚地证明菌城里没有我们一厢情愿想象出的极限。漫长的历史赋予它们的，不仅是十八般武艺的应对方略，更是可衍生出各种耐药机制的顽强生命力。
而让我们更为沮丧的是，尽管无数次强调只有严格合理使用抗菌药物才能保住我们在菌城之战中仅有的一点先机，喹喏酮的滥用和误用却更加迅速的恶化着——饱受折磨之后，人们以更彻底的方式伤害自己。最近一项针对急诊过程中的喹喏酮药物使用研究发现，所研究的一百例医案中，仅仅只有一例严格遵循了药物使用准则。虽然这个研究还不够普适，但也足以证明人类对自我控制的期待——曾被解读为征服菌城的信心支柱——并没有什么坚实的基础。耐喹喏酮菌株如约出现，在我们的怂恿下迅速泛滥。这一切自喹喏酮从20世纪60年代问世至今，不过数十年。这场战争当然还未结束，人们已经从四周的阴云里嗅到了熟悉的失败的气息。
种种的耐药危机围绕着喹喏酮。不管药学家们是最后还是最先绝望的一群人，他们仍在努力研究，不断改良这种承载了新世纪希望的抗菌药物。其实这种坚持已经和人类推崇的自我约束、理性坚韧等等高尚的价值无关。只不过我们退无可退，我们已无力承受失去喹喏酮的后果，尽管喹喏酮的未来，已经在磺胺的故事里依稀可见。
那出随着青霉素的登台渐渐被人遗忘的闹剧，现在被慢慢地回忆了起来。那时，虽然正在失去磺胺，但是青霉素奇迹掩盖了我们所有的过失。人们从未意识到磺胺的狼狈收场其实是在展示细菌世界的秘密以及我们轻浅的身影。没人再去探究我们在故事里疯疯癫癫的表现，是源于对疾病以及死亡无法抑制的恐惧，还是单纯由于我们的稚嫩和无知；也没有人细想我们的这些弱点充当了故事的前言，还是作为背景自始自终若隐若现。反正我们知道了那时不经意间翻过的一页上，记录着的是时间赐予菌城的延绵不绝的生命力，以及在这个漫长又短暂故事里人类自己的轮廓。
当菌城的力量再一次在喹喏酮的战争中示形，已经没有新的奇迹供人类挥霍，我们不得不再次直面内外交困的窘迫境地。
在菌城几十亿年的历史中，噬菌体、病毒以及各种各样新生物的出现，都曾带去巨大的危机，但也许直到最近的这半个世纪，细菌的世界才真正地面临巨大的考验。如果说在此之前的任何一次危机，都是来自其他物种 ——以及细菌群体内部——的血肉之躯，这次来自人类的攻击则截然不同。在这场斗争中，菌城倾尽数十亿年历史的结晶与之角力的，是人类文明的力量。当我们依赖科技在菌城内寻找可乘之机，它们早已开始利用我们本性的弱点。
一直以来，人类凭借智力努力将自己从蛋白的世界分离出去，想要开拓一条全新的演化方向。这个选择是否能帮助人类真正离开自然的怀抱获得最终的自由，还未可知。细菌是我们在这条道路上必须面对的障碍之一。人们原本以为，喹喏酮寄托着人类新世纪抵抗细菌的希望，很可能是细菌从未遭遇过的强劲对手，甚至可能是最后一个敌手。可是短短几十年，细菌世界里蓬勃涌动着的生命力，在应对喹喏酮的新战场上变得越来越清晰，越来越不可回避。这对一心征服继而远离自然的人类来说固然是巨大的失落，从更现实的角度来看，既然如此，菌城的重新崛起似乎就是必然。这暗示我们虽然在自己选择的远离自然的道路上已经狂奔了几百年，不能征服自己，人类最终依然只会在自然的掌心徘徊。喹喏酮的出现，的确伴随着高潮，只不过，这高潮并不属于我们。
人类针对耐药性的研究还在继续着，我们对细菌的秘密理解得越来越透彻。科学家们做出无数种努力以图改变当前的局面：制定越来越细致严格的抗菌药物使用准则，希望延续目前尚有临床效能的药物的生命；开发出大量的新药，希望破坏细菌耐药力量的根源，让已经“临床死亡”的抗菌药物重新焕发生机；探索细菌新的弱点，以获得新的制药灵感。可是这一切好像都晚了。在泛滥的耐药性环境下，这些挣扎变得越来越无力：世界范围内，药物的滥用不仅继续而且还在恶化；包括舒巴坦在内的能破坏β-内酰胺酶的新药陆续问世，可细菌很快又产生出在这个层面上的耐受；至于全新药物的灵感——人们发现新药的问世一般需要十年，而耐药性的产生只需要两三年。
这让我们忍不住幻想时光能倒流，回到磺胺故事的开端。我们若从一开始就读懂磺胺的寓言，及早制定各种预防和挽救措施，即使磺胺的失去不可避免，也许发生在磺胺身上的故事就不会在所有其他的药物身上重现，所有之后出现的抗菌药物也都不会被细菌耐药的魔力浸染。
我们黯然回想磺胺的故事：它在青霉素问世前匆忙地出现，展示出神奇的抗菌效力，以及各种复杂的毒副作用，最后在细菌的世界里激发出几乎所有种类的耐药机制。而不管耐磺胺菌能获得多大程度的耐药能力，它们对任何一种其他的抗菌药都仍然敏感。还有这一切背后，我们忙碌而软弱的身影。
这个故事里每个片段都曾喧闹杂乱。如今我们回头看，才发现那些细节正汇聚成一条安静清晰的长流，漂浮着全部的秘密。这个寓言传递的是一个何等明确的信号，可惜一切都已经错过了。
昂明月而太息兮，步列星而极明。
现在，老故事再次上演，而且愈演愈烈。新世纪里，这个世界缓慢而决绝地变回旧样子。很多研究者们认为，尽管人类付出了巨大的努力，但当前几乎任何一种抗菌药物至少已有一种细菌对其耐药，这个趋势还在进一步恶化。这样的局面使得我们无法直面何以错过了磺胺的信息，最终让耐药性泛滥如斯。可能是因为磺胺出现得太晚；也可能是随后一切抗菌药物出现得太早；或者是这个世界风驰电掣地变化，我们根本无暇细读磺胺的寓言。
也许只是因为对于我们这些智珠在握的两足动物而言，寓言的声音太轻微。
The Tetons-Snake River By Ansel Adams
（终于完）
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本文在odette、桔子、seren、猛犸、白鸟老师等诸位松鼠帮助下完成。非常非常感谢。
建议阅读：
1 Sulfonamides and Trimethoprim Chapter 23 by Ola Sköld
2 Evolutionary Biology of Drug Resistance Chapter 2 by Fernando Baquero and Rafael Cantón
3 Sulfonamide resistance:mechanisms and trends by Ola Sköld
4 Resistance to sulphadrug-based antifolate therapy in malaria:are we looking in the right place? By J. J. Platteeuw
5 Folic acid antagonism of sulfa drug treatments by Ann M. Bayly and Ian G. Macreadie
6 BACTERIAL RESISTANCE TO ANTIFOLATE CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS MEDIATED BY PLASMIDS by J T SMITH BPharm
7 Surveillance and epidemiology of MRSA bacteraemia in the UK by Alan P. Johnson, Andrew Pearson and Georgia Duckworth
8 Involvement of the Leucine Response Transcription Factor LeuO in Regulation of the Genes for Sulfa Drug Efflux by Tomohiro Shimada, Kaneyoshi Yamamoto, and Akira Ishihama
9 Multidrug Efflux Pumps and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas aeruginosa and Related Organisms by Keith Poole
10 Acquisition and synthesis of folates by obligate intracellular bacteria of the genus chlamydia by Fan, H
11 Fluoroquinolone Utilization in the Emergency Departments of Academic Medical Centers Prevalence of, and Risk Factors for, Inappropriate Use by Ebbing Lautenbach, MD, MPH; Lori A. Larosa, PharmD; Nishaminy Kasbekar, PharmD; Helen P. Peng, PharmD; Richard J. Maniglia, MD
12 Basic and clinical pharmacology 10th edition
13 Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology 2nd Ed By J. Stensen
14 Introductory clinical pharmacology 7th Ed
15 The Desk Encyclopedia of Microbiology edited by Moselio Schaechter
16 药理学 人民卫生出版社 杨世杰 主编
17 医学微生物学 人民卫生出版社 周正任 主编
18 包括维基百科在内的各网站
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谢绝转载，本文只代表八爪鱼个人观点。
我们各种高科技，它们就是赤手空拳，借自然选择。
就想起八爪原来说的：这个世界是它们的，这个世界也是我们的。但归根结底还是它们的。
而它们则都是属于帮主您的。
身为一名在医院工作的药剂师，全身发冷的跑过
不禁想起了我为万古霉素写的散文。。。
贴过来啊~
似乎事实证明消灭那些小生命的可能性比消灭太阳系还小。我想我们中的一些人现在习惯走的路，就是那种高举屠刀的路，是有方向性错误的。
放下屠刀才好吧，我想我们有能力把那些小生命和谐了。
great
菌城旧事完结了么？意犹未尽啊。
抗菌药物的开发目前还有些别的热点，比如开发噬菌体啊，生产酶啊啥的。我觉得有前途的可能还是免疫治疗。不过这些内容就不是“旧事”，而是“时事”了。
写的很精彩，从第一部到现在始终保持着高质量和可读性，佩服
都看了啊？
我们现在手里唯一剩下的武器就是万古和碳氢酶烯了，而后者嗜麦芽窄食假单胞菌又对其天然耐药。真的很恐怖，如果一旦出现超级耐药菌，我们只有等待死亡了！
耐药的泛滥是一个大趋势。各种耐药菌，包括你说的超级耐药菌的确都出现了。另外，在很多地区，甚至包括欧美国家，抗菌药物的滥用仍然是一个问题。这两者共同作用，让耐药现象变得更严重。
但是说只有一两种可依赖的抗菌药物可用，就有些言过其实了。即使是磺胺，和诞生之初相比，抗菌谱缩小了，大量的耐磺胺菌株出现了，但是由于各种努力，这种药物仍然能治疗某些细菌感染性疾病。
新药物的出现，比如第五代，甚至第六代喹喏酮药物，还有舒巴坦这样的辅助药物，让我们还是能有不少药物可依赖的。
用抗菌药物控制细菌感染，的确前途有限，但是说现在就已经一败涂地，还是太悲观了。
我想问一下,抗药性是针对个体而言的,还是在一个范围内的?也就是说,个人的抗生素滥用是否导致社群范围的病菌产生抗药性?
这里的耐药性是说病原体的，指病原体经过药物的影响，部分被杀死了，部分通过变异（或者是激活某种备用的防御机制），不会死，还可以繁殖，药物对这些病原体没有足够的抑制作用。
所以任何人滥用抗生素都可能造成耐药病原体的大发展——
一种抗生素，假设是口服剂型的、针对一种病菌的，这种病菌感染了很多人，这些人分散在各地，就有很多地方是潜在的耐药株出现点。
为了防止病菌的变异加快，最好是每个感染的患者都合理施用药物，把身上携带的病菌杀光光。
如果对治疗过程控制不当，例如缺乏知识的人以为患病了，或者想预防，没病自己吃药，药物发挥作用要以针对病种、给药剂量、组织内部药物浓度和维持时间等等为基础，这个人随便吃一点，凭感觉认为身体不错，可能以为原因是真有病真治好、没有病能预防，今后还会这样打打牙祭，问题就来了——
任意乱设定的药物施用措施，可能在体内创造一个时间过短或者浓度不够高的条件，可能存在的病菌没死，反而得到锻炼机会，做出反应识别药物、激活对抗性的基因，变成耐药株；
又或者体内根本没有针对的病菌，却有其他细菌，药物不能杀死它们，反而成为一种刺激，可能适应性地变异，对抗性的基因经过不同种属细菌间的交换，可能转移给针对性的病菌，产生耐药株。
可见任何一个乱吃药乱定施用方法的人都利于耐药株的形成。
之后是耐药株的扩散——
一个乱吃药或者违反医嘱改变施用措施的人，给自身携带的病菌创造了更好的锻炼机会，对于某个病菌，不足剂量杀不死的刺激是适应和传递基因的基础，其中变异的耐药株不再受药物的控制，会越繁殖越多，从人体中扩散出去，感染更多人，凭借耐药继续繁殖扩散，自然会趋向传播到任何地方。
严格用药的目的是没有针对的病菌别用，防止细菌间互相传递耐药基因，再一个是有针对的病菌要一杀必死、一杀必光，防止病菌得到存活适应、繁殖扩散的机会。但是分析了药物在人群中的可滥用条件之后，我认为这个控制很难，“疗效好”是人人都想抱的大腿，但是“用得妙”是难识别的光环，另外还有故意滥用药物的自私自利因素干扰，耐药菌的出现一般都比自然变异更快，就因为合适的人体“培养基”非常多，刺激非常频繁。
一个人身上的细菌，和其他菌群之间也是相互联系的，不是完全隔离的。对个人来说，耐药菌的出现肯定让这个人最先受害，但是对整个人群来说，这一样是危险的。所以合理使用抗菌药物不仅仅是个人的问题。
抗生素的滥用的确危害很大，但是盲目拒绝抗生素同样也是很危险的。要根据自己的情况而定，如果属于自身抵抗力较强的，则不用用抗生素。本身体质虚弱，就只好依靠它们了。
但是聪明的人类可以想到的抵抗外来侵害的办法，细菌都可以想到。它产生耐药速度比新药物开发的速度要快得多，如我们临床使用的沙星类药物，最初在上个世纪八十年代初期时使用，没用多久细菌就产生耐药性了。
你说的沙星，就是说的喹喏酮类药物吧。
是属于喹喏酮类药物
也许只是因为对于我们这些智珠在握的两足动物而言，寓言的声音太轻微。
恩,轻微的何止寓言的声音.这个世界太嘈杂了,嘈杂的还有我们的心
ps八爪鱼我很喜欢你写的这些文章^_^而且每次想起这个名字都觉得很有嚼头
我也觉得有嚼头。
是说八爪鱼很有嚼头？
临床用药规范？笑~
看看基层医院吧！即使一个普通病毒感冒，也是大剂量头孢，激素，外加一堆中成药……
不知道该说什么了，别骂医生，医生也是被逼的。
真不知道以后还有没有药能用了。没办法。
如果像你说的这样，的确应该骂医生。
请讲讲比细菌更可怕的病毒
讲不来。太复杂了。
丧钟为谁而鸣
总算完了。是不是太长了？
我觉得挺好的，每一节都有我想要了解的知识；如果短了就不过瘾了。
[...] Posted 菌城旧事（六） [...]
细胞虽小，夸克躲在里头。
生物板块的发展很探针，每一个发现对认知的帮助都引发技术的革命，而每一个技术手段的努力，都爆出前所未见的火花，照亮更多的新发现，越探越透彻，却总有意想不到的未知和不羁在涌动。
感觉药物研究的方法走到变革的决断关口了。
过去的主流起始于寻找哪种化合物进入人体能够利大于弊，逐渐在这个策略上改善瞄靶的精度，什么打得准就用什么，但是如此干扰一个复杂有机体系的活动，体系的成分只要改变一点构型，就能造成脱靶。
类似简单劈刺战术的击剑，对手不能用剑组成一堵墙，但是能够把剑摆在适当的位置，只要手疾眼快放得准，就对来袭物形成有效障碍，身上的软肋会被看见，但是不会被刺中，未必需要穿戴密不透风的铁壳。瞄准当时露出的破绽拼命刺过去，确实会成功，但是敌人太多，又习惯学习和改变套路，被杀光之前始终有保护软肋的新对手出现，换个方向刺也一样，面前总有敌人开始运用新套路抵挡，一格一拨又一荡，不时反攻刺回来，剑道不高招招老，风清扬只好发来汗颜电。
说明生物防御反应机制还有很多不明之处，需要从系统工程角度建模，研究对手能够对各种攻击做出什么反应、如何反应，而不仅仅是找个当时的漏洞，在找个化合物试探火力，对手肚子里的基因编码变换能力和蛋白质改构能力明显适应这种偷袭，都是用识别、打击结合位点这些手段，生物体已经修炼成变异妖精了，再经历也只是继续变异而已；控制药物施用规则只是攻击失败的延时手段，而且很难实现，一字长蛇阵上大多数节点都有决定全局的成败作用，其中任何一处发生不顾整体的用药不当，耐药株就会乘机繁衍扩散，防线就会崩溃，一夫破关，万夫莫挡，所以对付容易变异的对手时形同虚设。
模型嘛。。。。这可是横跨实验和理论位面的巨型虚拟恐龙，要足够仿真地模仿生物体的行为，要采样的信息非常多，处理信息的技术也要非常高超，而没有高仿真的生物模型，也许很难练成找到对付它的更高明剑道，在以后的生物板块中，用电脑联机喂养仿真生物可能是研究的一个重要活动。。。。
你这段我不是全明白。我觉得你说的用药物攻击细菌的方式的困境我蛮赞同的。一方面耐药菌株的出现是必然的，另外一方面人群中总会有滥用的情况出现。而整个世界是连续的，在没有严格遵守用药规则的地区出现的耐药菌，肯定会影响严格执行用药方式的地区。从这些因素来看，指望用第三方药物攻击细菌，前途堪忧。
所以我觉得用免疫的方式激发人体自身的防御细菌的能力更有前途。就像细菌在演化过程中获得耐药能力一样，人体的免疫系统也是一个储存丰富的数据库。用人从自然中获取的能力，对抗细菌从自然中获取的能力，听起来更拉风点。
探索别的抗菌物质的失败，转到依靠自己已有的能力，这种反求诸己的变化，听起来同样拉风。
不过这都是谈谈而已。以后有时间看能不能具体的写写。
顺便问一句，你咋就能每次回帖都这么长的？你是不是有啥软件啊？
我是说生物学的实验观察方法还是不够火力，对开发抗生素的支持不到位，信息量少点了。
生物体的生化活动很复杂，只识别什么物质扔进这个黑箱会让它抛锚是不够的，它还可以从基因的层面进行针对性的反馈，改变表达性状，调控生化反应链，对抗干扰。
摸透它为什么能这样适应，会是攻击它的必要参考，所以要建立尽量仿真的模型。
药物发展史的开端，是发现某种物质能治病，所以努力识别这种物质的性状、努力制备之，配合对病征的识别，有啥病用啥药。
之后开发出观察生物的更好技术，开始发现部分病因是肉眼看不见的微生物感染的影响，治病的部分策略就采用抗生类型，针对药物就要求能够杀死、抑制微生物。这时候识别工作主要是确定药物的性状、微生物的性状，针对特定生物，实验各种化合物对它的影响，放进去看结果，杀得死就研究怎么安全地放进人体帮助抗生。
在这个认知层面上，微生物的致病机制、药物的抗生机制不很清楚，主要看影响的结果，一般思路是找到一些化合物，就能杀死某种微生物。
之后，发现有些药物的疗效变差了，研究其原因，发现是微生物性状会变化，产生耐药性，证明过去的认知不足，开始试图寻找微生物的弱点，用定向攻击的物质来抗生；斗争中发现微生物不但会改变有机质的构型来躲闪，还会形成新的攻击能力，证明抗生素开发策略还要升级，不能继续只找当前的弱点并用特定化合物干扰，否则微生物会继续变异耐受。
之后，就是未来，应该会更深更全地认知生物活动规律，观察技术和分析技术都要升级，只知道基因的编码是不行的，要知道基因的表达会引发什么生化反应链，观察得仔细，就会知道从那方面下手更毒辣。
就是这个意思，过去写几种物质的合成分解反应链就是模型了，今后可能要画尽量多种化合物的联合反应网络，连负责移动物质的搬运工也考虑进去，看看真实的整个体系怎么运转，再设计干扰的方法（而不仅是放某种化合物进去），在病原体的物质运输线、信息传递链上做手脚，乱其阵，过去和它对坐划拳，石头剪子布，它总是有办法防住，今后破坏它的反馈系统，效果应该更好。
当然这一切的实现基础，必须是生物结构和行为的了解，微生物太小，建模是很必要的，如果用电脑运行一个类似电子宠物的软件，其中的大肠杆菌、葡萄球菌等等和真实生物一样，找个捣乱的方法就容易了。
顺答：我是开大排档的，现宰现炒，眼就见花了也。
总体有点长，相信能一口气读下来的人不多，我分三次才读完的~
嗯，是的。不仅写的长，贴出来的时间拉得也长。主要是因为最后这三部分的内容，必须要有一个比较全面得铺垫。第一部分大致的说细菌的结构功能，第二第三部分讲基于这些结构功能开发出来的抗菌药物。讲了这些，才好讲细菌的耐药性。
另外，以后别的作者要写有关抗菌药物方面的文章，就可以不写背景知识了，也算打了个底。
喜欢你这篇文章的角度
另外 我不认为人类能自己选择出一条非蛋白的进化路线 否则 那就不是人类了
终于等到六啦~~~
lz
你说纳米机器会终结人——细菌这场战争么？
作为很“古老”的喹诺酮类药，PPA，也就是吡哌酸，还在大量被生产和误用中。我爸就用它来治疗任何炎症。老人家不信广告信疗效，无敌的安慰剂。
主要还是太容易弄到手了，像大白菜一样。控制这些药物的滥用主要还是政府的责任。
问题是现在就算自己不滥用，我跑去医生那里看个普通感冒肠胃炎啥的，医生上来就开先锋六号挂水。。。。。。。这是不是跟自己滥用没啥区别了？？
可以拍部动漫电影了！
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Sorry for offtopic
八爪鱼个人觉得这一系列的文章非常好，内容丰富，而且文采不错，富含哲理。
所以外国人是一定要有感染的病原学证据才会使用抗生素，国内只是滥用的厉害吧…..
一周可以开三次泰能的本人，也是滥用的一员吧…..