细菌从混沌中来，小心翼翼如履薄冰。古菌、噬菌体、真菌、植物、动物陆陆续续地出现，生命之树抽枝发芽枝繁叶茂，把这个星球装点得像一个生机盎然的乐园。实际上，这个万类霜天竞自由的生命舞台，更像是一个万物殊死搏杀的修罗场；生命之树枝叶间繁花似锦，都是物种间白热斗争的硝烟。和其它生物一样，人类甫一出现，就面临着细菌的考验。人类最晚加入这场争夺生存空间的斗争，在几千年的时间里，从简单的观察自然中，渐渐找到了一种截然不同的斗争方式。

青霉素的长剧

人类对抗细菌的最早尝试，可能又是来自古代中国。尽管不知道什么导致着伤口的溃烂，也不知道发霉是怎么回事，两千五百多年前的古代中国人就意识到“霉”能帮助伤口顺利愈合。其实为了避免伤口的腐溃，人们曾用过各种各样的方法，比如敷用矿物，或者一些稀奇古怪的植物，甚至动物的粪便。在漫长的摸索过程中，人们隐约觉得这个看似混乱的世界，好像存在着一种相互约束相互拮抗的秩序。

青霉素菌株

自然界用隐晦的方式向人类提示着她的秘密。无数的探索者日以继夜地研究，希望能找到征服感染疾病的方法。尽管直到二十世纪，基于列文虎克（Antonie van Leeuwenhoek）、罗伯特·科赫（Robert Koch）以及路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）的伟大成就，人们才认清感染的元凶是各种各样的细菌，但是历史上无数的先行者从以往的不断尝试中受到启发，早就开始打霉菌的主意了。他们中不少人其实已经触到了答案，却茫茫然失之交臂。1875年，英国细菌学家约翰·泰达尔（John Tyndall）就在研究细菌的时候发现青霉菌能控制其他细菌的生长，并公开发表了他的研究成果。在他之后，至少有七位科学家也获得了类似的发现，而在他之前，记载的类似发现更是不胜枚举。可惜，他们的发现，甚至没能让饱受细菌摧残的世界感受到一丝希望。也许是因为人类在阴影下生活得太久了，细菌带来的死亡和伤痛已经让我们变得麻木而绝望。人们甚至悲观地认为，“抗菌药物是幻影（Antibacterial drugs are a delusion）”。

黎明前的困境一直持续到1928年9月28日，一个普通的星期五。

苏格兰的细菌学家弗莱明一直在研究威胁人类健康的葡萄球菌，就在这个早上，他偶然注意到培养皿中一簇不期而至的霉菌周围，似乎有一个禁区，原本生长旺盛的金黄色葡萄球菌不敢越雷池半步。这个现象深深吸引了弗莱明。他发现这种叫做青霉菌的真菌能杀死所有靠近它们的葡萄球菌，经过反复试验，证实是青霉菌分泌出的某类化学物质——虽然还不知道究竟是些什么，于是笼统地称之为“青霉素”（Penicillin）——可以在几小时内导致周围的葡萄球菌死亡并溶解。1929年，弗莱明发表了他的研究，认为只要能保证浓度和剂量，青霉素就能用于治疗金黄色葡萄球菌导致的感染。尽管用青霉素取得了零星的成功，人们对它仍然没有太大兴趣，毕竟，类似的发现多不胜数，而其中真正进入临床的一个都没有。青霉素虽然能杀死细菌，但其具体有效成分都还没弄明白，更别说满足临床使用的工业化生产了。弗莱明的发现像往常一样，没能引起太多的关注。也许历史性时刻都是这样：新的篇章在开启，人们却全然不知。

青霉素分子

弗莱明的发现沉寂了整整十年。这十年中，他始终都没有放弃用青霉素治疗疾病的希望，为之做出了各种努力和尝试，但都不了了之。1939年，澳大利亚科学家弗罗里教授（Howard Walter Florey）和他的同事钱恩（Ernst Boris Chain）毫无征兆地决定，根据弗莱明的发现，他们要开始探索青霉素的有效成分以及如何实现青霉素的批量生产。这项研究针对将青霉素真正用于临床治疗所面临的关键障碍，因此得到了弗莱明的热烈响应。他将自己保存的青霉菌株交给弗罗里，希望他们能完成自己的夙愿。经过数年的艰苦努力，弗罗里教授和他的同事们不仅发明了一种高效培育青霉菌的方法，经过全球范围内的筛选，他们还从一个发霉的哈密瓜上找到了最富产的青霉菌株。美国微生物学家安德鲁·摩耶（Andrew Jackson Moyer）再接再厉，基于他们的工作成果，终于实现了青霉素的批量生产。用于临床治疗的青霉素在技术上和经济上由此变为可能。“青霉素”终于不再是某些混合物的统称，而是有着自己明确分子式的一种神奇的化学药物了。

随着青霉素有效成分研究的深入，它的秘密也被公诸天下。人们发现，青霉素虽具神效，但是其杀菌的机制并不复杂。细菌的城池立于不败之地，归功于它们钢筋混凝土一般的肽聚糖城墙。肽聚糖城墙的“钢筋”是一根根的多糖，在多糖“钢筋”上，原本铆嵌着大量五肽链，当这个五肽链最后一环被打掉之后，变成四肽链，和另外一种叫做五肽交联的结构“焊接”在一起，这样，多糖“钢筋”和肽链一起，“浇铸”成一个坚韧的网络结构。

将多糖“钢筋”和肽链组合成肽聚糖是个复杂的过程，需要一系列的蛋白质分工合作。其中有一种特殊的蛋白质，专门负责将五肽交联和四肽侧链结合在一起。它的工作很简单，就是一旦认准了五肽链末端那一环，就一口将其咬下来，将剩下的肽链和邻近的肽链“焊接”在一起。虽然它的工作不是特别繁重，但是一刻都不能停息。因为细菌在自然界招摇过市的时候，这层肽聚糖会不断损耗，只有不断合成新的肽聚糖以修补维护，才能保证城墙始终扎实坚固。

而青霉素分子刚好有一部分，跟肽链上被咬的那一部分非常相似，这个傻傻的蛋白质分不清青霉素和肽链，照咬不误，结果咬不断，理还乱，要吐又吐不出来。于是蛋白质的“樱桃小口”被青霉素塞得满满当当，进退两难。青霉素越来越多，细菌体内这种蛋白质全都满嘴塞着青霉素，动弹不得，根本无法正常工作。失去了这些蛋白质的照料，细胞壁上的肽聚糖不能及时更新，整个细胞壁的正常维护工作无法顺利完成，这层坚韧的“城墙”就会渐渐消耗坍塌，最后细菌变成一座没有肽聚糖保护的“裸城”。失去了肽聚糖的机械支持和保护，柔弱的细菌在各种压力交攻之下，很快破裂死亡。直到城破之时，那个傻蛋白质还咬着青霉素。

就这样，人类利用青霉素对细菌大开杀戒，势如破竹，将一座又一座细菌之城夷为平地。自其问世以来，青霉素至少挽救了八千万人的生命。随着科学家对青霉素研究的深入，许多同类药物相继问世，各种剂型的青霉素以及青霉素的同源药物头孢菌素迅速投入到征服细菌的战斗中去。在青霉素的启发下，科学家们发现细胞壁的合成过程中，还有一系列同样重要的蛋白质。针对它们，人们发明了万古霉素、杆菌肽、磷霉素、环丝氨酸等抗菌素，分别影响肽聚糖合成的不同步骤，抑制其合成，从而起到杀菌的作用。

青霉素发明至今，已经过去了将近九十年。这九十年间，青霉素及其相关药物已经多达上千种剂型。尽管青霉素之后，已经研制出大量别的抗菌药物，青霉素仍然作为最主要的一类抗菌药在临床上广泛使用。人类在和细菌的战斗中，取得了前所未有的辉煌胜利。细菌之城一片残垣断壁，青霉素居功至伟。弗莱明爵士、钱恩教授以及弗罗里教授于1945年被授予诺贝尔奖，表彰他们为人类开启了一个抗菌史上的新纪元，迎来了征服细菌道路上的黄金时代。

1969年，美国军医署长威廉·斯图尔特（William H Stewart)向世界宣布，感染类疾病已被征服。

磺胺的寓言

青霉素的历史漫长又曲折，像是一幕由黑暗走向光明，充满叹息和惊喜的长剧，它是人类征服自然历史的具体而微，标志着人类正在走出几百万年来细菌一直投射在我们心头的恐怖阴影。

相比之下，磺胺的故事短暂却充满戏剧性。它明快的开端，使人类探索青霉素的历史显得更为漫长，它的曲折过程充满着人类的愚昧和疯狂，然后，以一个黯淡的结局收场。

磺胺化合物（Sulfanilamides）是一类有着相似结构的化合物的总称。1930年以前，虽然有零星的研究表明有些磺胺化合物能影响某些链球菌的生长，很长时间以来，它都只是作为染料在纺织工业中广泛使用。也许因为第一次世界大战给德国带来的巨大创伤（一战德意志帝国死亡士兵数居首），德国工业巨头法本公司（IG.Farben）意识到磺胺化合物可能潜藏的巨大军事以及经济价值，成立了由德国细菌生理学家格哈德·多马克（Gerhard·Domagk）和化学家约瑟夫·克莱尔（Josef·Klarer）领导的实验室，开始了磺胺的专项研究。

磺胺化合物有很多种，其中具有抗菌性能的其实并不多。1932年，多马克将目标对准了百浪多息（Prontosil）。接下来的数年中，他们发现百浪多息不仅能控制丹毒等疾病，还能奇迹般地治疗一系列曾经无法挽救的感染病例，包括葡萄球菌败血症——一战战场上最凶恶的杀手，也是不久以后害死白求恩医生的元凶。而此时，弗莱明爵士的发现，还在纸堆里沉睡着。

1935年，多马克公布了他们的研究成果，后续临床研究表明磺胺具有广泛的抗菌范围，能控制一系列细菌导致的感染性疾病。百浪多息因此成为人类首次发现并合成的抗菌药物。在征服细菌的战斗年表上，多马克的发现意味着人类的第一波攻击已经开始了。

可奇怪的是，百浪多息的研究发布之后，很多细菌学家发现将百浪多息和细菌在试管中混合，细菌并不会受到多大的影响！百浪多息治疗疾病的事实是不容质疑的，可这个难以解释的现象又是为什么？这里面有着什么样的秘密？

几个法国科学家经过深入的研究，揭开了百浪多息——也许也是法本公司——的秘密：一种新奇巧妙的抗菌方式。细菌在分裂增殖之前，要先复制数量庞大的遗传物质。如果将细菌的遗传物质比作一个城市的市政中心，这个复制过程要从一砖一瓦开始。而一种叫做四氢叶酸的化学物质，在“砖瓦”的生产合成是一个举足轻重的要角。细菌必须保证充足的四氢叶酸供应，才能着手准备复制。

包括人类在内的哺乳动物，可以直接从食物中获得四氢叶酸，绝大部分细菌则没有这个能力，它们只能自力更生，独立合成。四氢叶酸的合成原料中包括一种叫做对氨基苯甲酸（PABA）的化合物。细菌内一些蛋白质流水作业一般，将PABA和其他的必需原料一起先合成为二氢叶酸，然后再将其变成四氢叶酸。像青霉素和五肽链有一部分相同的结构那样，百浪多息的结构中有一段刚好和PABA非常相似。

不过百浪多息个子太大，虽然在结构上和PABA有相似之处，细菌体内精明的蛋白质们还是能一眼就分辨出李逵和李鬼。不过，一旦百浪多息分解出磺胺（Sulfanilamide），这些蛋白质就算是精细鬼伶俐虫，也弄不清谁是磺胺谁是PABA了。那些不明就里的蛋白质用磺胺来加工二氢叶酸，合成出来的东西没有丝毫生理活性，对制作“砖瓦”当然也就一点用都没有了。

细菌内负责合成二氢叶酸的蛋白质种类众多，分工合作，功能环环相扣，但是总量毕竟有限，而且每一种蛋白都承担着重要职责，缺一不可。当这个串联系统中任何一部分蛋白质的工作受到影响，就意味着系统的总效率在降低。实际上，百浪多息分解出的磺胺不仅作为原料混淆叶酸的合成，它还不断骚扰叶酸合成酶中的二氢蝶酸合成酶（Dihydropteroate synthetase)，破坏它的活性，极大干扰原本秩序井然的叶酸合成过程。百浪多息——其实真凶是磺胺——就是通过这些方式降低细菌合成二氢叶酸的效率，间接抑制了细菌的增殖。当细菌不能增殖，人体所面临的就不再是一支不断壮大的侵略军，而是一伙不断减员的流寇，依靠人体自身的抗菌能力战胜细菌感染就变成了一个单纯的时间问题。

这几个法国科学家很快将百浪多息的秘密以及磺胺的机理公诸于世，法本公司从百浪多息谋取巨额垄断利益的梦想随之化为了泡影，因为早在1909年，磺胺就开始作为磺胺类工业染料的一员，在世界范围内得以广泛使用了，到了1935年，相关技术的专利也早已失效，任何人都有权生产磺胺。

一个无价的馈赠，就这样落到人们头上。

上百家医药化学公司日夜加班，在巨大的商业利益驱使下大量生产磺胺。数年内，成千上万吨各种剂型的磺胺药物疯狂涌入医疗市场。而磺胺作为人类历史上首次出现的抗菌利器，的确未负众望，一次次地将垂死的感染病人从死亡边缘拉了回来。一时间，无论是医生还是患者，都因这剂万能药的神迹而疯狂，任何感染，无论医生病人，首先考虑的是磺胺，再考虑的也是磺胺，最后考虑的，仍然是磺胺。大家都说，用磺胺，人好，胃口也好，身体倍儿棒，吃嘛嘛香。

当医生都在发狂，这个世界就真的没有理智了。

就像无数个故事中讲的那样，人类很快因自己的贪婪和愚昧受到了惩罚。由于毫无理性的使用，越来越多的人遭受了磺胺带来的毒副作用。1937年，美国爆发了酏剂磺胺（Elixir Sulfanilamide，二甘醇磺胺，字面意思是“万灵磺胺”）导致的集体中毒，直接死亡人数过百，各类毒副作用不计其数。1938年，美国紧急通过联邦食品、药物及化妆品法案（Federal Food,Drug,and Cosmetic Act），整饬这个混乱的医药市场，强制指导包括磺胺在内的各类药物食品化妆品的使用。

可是，磺胺的黄金时代已经开始走向了结束。疯狂的滥用，除引发大量中毒案例之外，耐磺胺菌种随之迅速出现。尽管磺胺种类在增加，可它们在临床上的抗菌价值却在逐年缩小，尽管在三十多年后，配药方式的改革带来了短暂的回光返照，磺胺曾经炫目的光彩无法逆转地暗淡了下去。随着青霉素等一系列新抗菌药物的出现，磺胺慢慢淡出了人们的视野。越来越少的人还记得它的故事，即使百浪多息的探索者——格哈德·多马克——因其卓越的贡献，获得1939年的诺贝尔奖。

每次读到磺胺的历史，我总觉百味杂陈。在青霉素徘徊在世界边缘的漫长时光里，人类饱受战火和疾病的摧残。连这些目光曾无比凶狠的两足动物，甚至不相信延绵的灾难会有个尽头。在痛苦至最剧烈处，磺胺突然出现，解众生于倒悬；而在青霉素问世后，又悄然失去了神效。

其兴也勃焉，其亡也忽焉。

磺胺的出现，似乎就是为了延续我们最后一口气息，帮助我们挨到黎明。它的故事，不像来自人类历史，更像是一份满怀悲悯的恩赐。它的显现，未能证明人类的勤勉和智慧，但是它的消散，却完全是由于人类的愚蠢和贪婪。磺胺曾挽救了成千上万的生命，可最终只为人类在抗生素的研究上留下了一个方向，从这个角度来说，磺胺的历史，也许更像是一个寓言。

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又及：

药物发展历史参杂在人类整个历史过程中，我不自量力捡的又是爆发于二战时期的这段历史故事，加之自己学的是干瘪枯槁的医学，写出来的肯定文笔有欠，艰涩难免。

只是无论我们自己的，还是细菌世界的故事，都很精彩。自己误入医途多年，于此也稍微有点感受。写出来希望能给大家呈现枯燥学习中少有的有趣故事。如果能了解围绕细菌发生的一点轶闻就好，如果能看到更多，更好。

如蒙不弃，敬请期待后续

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