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在漫长的历史长河中,人类在绝大多数时间内都对各种病菌感染无可奈何——一旦感染,基本上就只能够死马当活马医,听天由命了。肺炎、淋病、风湿热、伤口感染,差不多可以算是不治之症。

图片来源:pixabay

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当然,古人们也找到了一些“偏方”来处理感染。比如古埃及人就用发霉的面包做成药糊,涂在伤口上,有时候也能碰巧“有用”。古希腊、印度、俄罗斯等地,也有类似的用发霉的东西来处理伤口的做法。就跟其他的传统医学一样,这些方法“时灵时不灵”,不知道是“真的灵”还是仅仅因为“运气好”,也就更不知道它“为什么灵”或者“为什么不灵”了。

发现“青霉菌”

到了20世纪初,人类对细菌的研究已经比较深入。英国伦敦圣玛丽医院有位细菌学教授,名叫亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming),他当时研究葡萄球菌。1928年9月3日,是人类医学史上一个值得纪念的日子。弗莱明在他的葡萄球菌培养皿中发现了一块长霉的地方,而周围没有葡萄球菌的生长。他认为,这是那些分泌的物质抑制了葡萄球菌的生长。

亚历山大·弗莱明|图片来源:wikipedia

亚历山大·弗莱明|图片来源:wikipedia

这种霉菌后来被命名为“青霉菌”,它分泌的物质被命名为“青霉素”(Penicillin,早期音译为“盘尼西林”)。弗莱明对它进行了进一步研究,发现它能够杀死多种致病细菌,比如链球菌、脑膜炎球菌及白喉杆菌等。

弗莱明让他的助手分离出青霉素。他们发现,青霉素不稳定,只能得到杂质很多的粗提物。1929年6月,弗莱明在《英国实验生理学杂志》(British Journal of Experimental Pathology)上报道了这一发现。在论文中,他提到了青霉素在医疗上的可能用途。不过,因为没有实现青霉素的分离纯化,这仅仅只是一种猜想而已。

弗莱明认为,青霉素的主要用途是在细菌研究中,可以依据对青霉素是否有抗性而对细菌进行筛选。这种用途虽然没有治病救人那么具有商业前景,但也足够吸引人们对它进行研究。然而,可惜的是,那个时代的研究者都没有能分离纯化出青霉素。它的前途,也就因此蒙上阴影。

“青霉素女孩”

十余年之后,也就是1939年,牛津大学威廉·邓恩爵士病理学院的霍华德·弗洛里(Howard Florey)和恩斯特·钱恩(Ernst Chain)投入了巨大的资源来分离青霉素。他们雇了一个被称为“青霉素女孩”的小组来负责培养青霉菌,一周产生的青霉滤液多达500升。

同时,牛津大学的生物化学教授诺曼·希特利(Norman Heatley)开发出纯化青霉素的工艺。他先用乙酸戊酯提取青霉素,再把它溶解到水中。而另一位生物化学家爱德华·亚伯拉罕(Edward Penley Abraham),则找到了用柱层析去除杂质的方法。

人体试验

1940年,弗洛里用老鼠进行了试验,显示青霉素能够保护老鼠抵抗葡萄球菌的感染。1941年2月12日是青霉素历史上的一个里程碑——第一次临床实验。一位43岁的警察成了第一位接受青霉素治疗的病人。他的嘴被玫瑰划伤之后,导致眼睛、脸和肺部感染脓肿,已到了生命垂危的境地。幸运的是,他在注射青霉素之后,症状有了明显地好转。不幸的是,因为没有足够的盘尼西林跟上,他的生存希望只维持了几天,最终还是破灭了。

但这一试验为抗击细菌感染带来了曙光。后来,又有一些临床试验显示了青霉素的潜力。可惜那时第二次世界大战正打得难解难分,虽然也有一些医药公司试图开发生产青霉素,但进展极为艰难。要想让它成为常规药物,还需要生产大量产品和进行更多临床试验来确定疗效。但当时,英国化工行业几乎全部为战争征用,没有多余的资源来生产青霉素。

提高产率

1941年,弗洛里和希特利远走他乡,到没有经历战争的美国寻找机会。几经辗转,他们找到了北方地区研究实验室(Northern Regional Research Laboratory,NRRL)作为合作伙伴。这个实验室地处伊利洛伊河畔的偏僻小城皮奥里亚(Peoria),具有先进的发酵技术。

弗洛里和希特利在实验室里生产青霉素规模小、产率低,要想进行大规模生产,从青霉菌的培养到青霉素的纯化都需要脱胎换骨的改进。NRRL也的确没有辜负信任。主任奥维·梅(Orville May)对此非常重视,让发酵部主管罗伯特·科格希尔(Robert Coghill)领导攻关。

借助丰富的发酵经验,他们很快发现:在培养基中用乳糖代替蔗糖,可以大大提高产率。接着,又发现在培养基中加入玉米浆,产率能够提高10倍。此外,他们还发现,如果直接加入青霉素合成的前体,产率还会进一步增加。

之前的青霉菌培养需要让细胞附着在固体表面,这大大限制了青霉菌的产量。NRRL攻克了悬浮培养的难关,让青霉菌待在培养基的液体中,这使得培养效率大大提高。但是,弗洛里所提供的青霉菌株不适合悬浮培养,NRRL于是在世界范围内筛选青霉菌株。

他们从世界各地收集土壤,分离中其中的青霉菌,检验它们在悬浮培养中的活力。有趣的是,最后他们是在皮奥里亚水果市场上买的发霉甜瓜上,找到了最高产的菌株。后来,卡内基研究所(Carnegie Institution)用X光对它进行突变处理,又提高了产率。再后来,威斯康辛大学(University of Wisconsin)用紫外线照射,产率得到了进一步提高。

普及青霉素

有了足够数量的青霉素,就可以进行更多的临床试验。经过许多成功的临床试验,青霉素很快被用于医疗,而一些大医药公司也投入到商业化生产中来。1943年,美国共生产了210亿单位的青霉素;1944年,产量达到了1.66万亿单位,比前一年增加了近80倍;到了1945年,更是达到了6.8万亿单位。美国政府也因此取消了对青霉素的控制,使得它像其他药物一样通过常规的销售渠道自由销售。

1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩因为在青霉素上的贡献而分享了诺贝尔医学与生理学奖。而青霉素的生产能力也越来越大,到1949年,光是美国的产量就达到了133万亿单位。相应地,它的价格也越来越低,10万单位的青霉素的价格在1943年是20美元,到了1949年只需要10美分了。

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One Response to “从古偏方到现代神药,你知道青霉素经历了什么?”

  1. 火焰说道:

    在漫画里,亚历山大不是已经去世了吗 ! ?

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