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昨天门诊夜班,上午又做了一个大手术,毕竟岁月不饶人,手术结束安排完术后的琐事,身体已经感觉到疲乏了,好在术中情况比术前估计的要好一些,孩子有机会活着出院,下一步只能再说了,我术前跟家长交代说,先活下来,这是第一步,后面的事情再说,也许随后又有新的技术出现,孩子会有转机也未可知呢,说这话的时候,我其实心里也没底,这种九死一生的手术,不是万般无奈谁会想开这一刀呢?生活有时很残忍,医生不得不传递坏消息,如何充分告知又不至于将家长的精神打垮,经常是个伦理上的难题。

步行回家的路上,耳机里响着辽远苍凉的音乐,我仿佛是一个刚刚经历过一场惨胜的士兵,正荷戟彷徨在古战场上。

回想术中的细节种种,仍不免心有余悸,输红细胞2个单位,麻醉医生处变不惊,手术室内的操作紧张有序,我知道,今天医生所能执行的一切救治手段,都有前人艰苦的探索,比如输血,这在今天的手术室乃至病房里早已司空见惯,但人类为找到安全输血方法的过程,却异常坎坷。

北京大学人民医院血液科病房今日的输血量,照片提供者:叨客阿拉丁

北京大学人民医院血液科病房今日的输血量,照片提供者:叨客阿拉丁

且不说中古时期人类对输血的探索包含着惊悚、野蛮臆想和迷信,其实直至近代,人类在输血的过程中也还困惑不已。

詹姆斯•布伦道(James Blundell,1790—1877)是英国当时著名的生理学家和医生,他发现因出血濒死的狗,若及时输人另一只狗的血液即可获救,由此产生了将人的血液输给严重大出血的人以挽救其生命的设想。既然输狗血可以救狗命,那么救人命自然需要人血。作为后人,我们无论如何都觉得这本是自然而然的思路,不过这种想法可能仅仅是事后诸葛亮似的自以为是,如果我们知道中国人在上个世纪60年代那个疯狂的时期甚至还大范围流行过给人打鸡血以治病强身的热潮,可能就不会太苛责古人了。

1818年12月22日,布伦道为一个罹患胃癌(当时还没有胃癌的诊断,称其为幽门硬化)而濒死的病人,输入了14盎司(约400毫升)的人血(动用了好几个献血者,中间间隔数分钟),病人果然获得了一定程度的好转。但毕竟晚期胃癌在当时是不可治的,对身体造成的破坏也是多方面且严重的,输血仅是对胃癌造成的贫血情况有改善而已,病人还是在56个小时之后死掉了。

工欲善其事,必先利其器,布伦道为输血设计了一系列别出心裁的装置。但由于当时的医生们尚不知道无菌操作的观念,也不知道如何抗凝,更不知道血型不合会导致致命性的溶血反应,因此再巧夺天工的设计也不能保障输血的安全实施,批判的声音自然不绝于耳。输血之路,即使找对了正确的方向,若没有傻子一般在崎岖中执著的坚持,最终也难以踏上成功的坦途。

1818年至1829年,布伦道共实施例10例人人之间的输血,其中4例获得了成功。第一个成功的病例是一位产后大量出血的妇女,她在接受了丈夫8盎司(约230毫升)的血后侥幸逃过了鬼门关,成为人类历史上第一个经由输血起死回生的产妇。这个病例后来发表在1829年的《柳叶刀》(Lancet)杂志上。这时,布伦道已经旗帜鲜明地对异种输血进行了批判,在肯定了异种输血的危险性后,主张同种输血。随后,大量产后失血的病人因此而获救。

布伦道在这时便清晰地记录了有些病人在输血后出现的“发热、背痛、头痛和酱油色尿”这类典型的溶血反应,只是他尚无法给出合理的解释。

布伦道在这一时期对输血发展的贡献可以说是至为关键的,但匪夷所思的是,英国国家传记词典中,关于布伦道的词条,却只字未提他对输血方面的突破性贡献,倒是记载了他于1877年逝世时,身后留下了35万英镑的巨额遗产。

1881年霍尔斯特德(美国现代外科之父)为治疗他姐姐的产后大出血,用针筒抽出自己的血液以救急,他写道,当时的情况十分危急,姐姐濒临死亡,我冒着莫大的风险,侥幸救治成功。霍尔斯特德的这一次尝试很可能也是受到了布伦道的启发。

继布伦道的研究之后,欧洲又有一大批生理学家通过自己的研究支持布伦道的发现和所提出的观点——摒弃异种输血,提倡同种输血。随着输血例数的逐渐增多,拜输血所赐活命的人自然不少,但输血的安全性仍然不能令人满意,悲剧时有发生,医生们继续关注着那些莫名其妙的死亡。为什么有的人能获益,有的人反而速死了呢?

关于血液时而能救人性命时而能促人速死的特性,古希腊人早在神话时期就有所隐喻,相传医神阿斯克勒庇俄斯曾担任军医为战士疗伤,挽救了很多生命,受到了民间广泛的崇拜。一个偶然的机会让他从智慧女神雅典娜那里得到了一小瓶神奇的血液:从左边取药就能成为致命的剧毒,从右边取则可为起死回生神药。

这与人类早期在探索输血救命的过程中遭遇的情形何其相似啊,只不过医神似乎能控制这瓶血液的药效。相传希波克拉底乃是医神的后裔,根据希波克拉底誓言,“仰赖医神阿波罗•阿斯克勒庇俄斯及天地诸神为证,鄙人敬谨直誓,愿以自身能力及判断力所及,遵守此约……”

这个誓言昭示着希波克拉底并没有忘记自己的血脉传承,可惜,那个可以控制血液效果的技术希波克拉底倒是没有继承下来,否则后人又何至于要付出如此的代价来重新探索呢?

不过既然是神话,自然就只能姑妄听之,当不得真,解决输血奥秘的钥匙,只能是科学手段。

1865年法国化学家路易·巴斯德(Louis Pasteur,1822—1895)提出了疾病的细菌学理论;两年后英国外科医生约瑟夫·李斯特(Joseph Lister,1827—1912)提出了著名的外科无菌原则,这在医学史上乃是具有里程碑意义的大事件。无菌原则随即被顺理成章地引入输血的操作规程(很难想象当时用于输血的器具都没有规范消毒吧);同时,人们也在探索更好的方法来阻止血液凝固。

这些探索都是为了不断改进输血的安全性,但最头疼的事依然没有解决:为什么有的病人在输血后会出现布伦道所描述的那种情况(发热、背痛、头痛和酱油色尿),甚至有的还会因此而死去呢?当医生们遭遇到这种现象越来越多的时候,就有人试图探究这背后的秘密了。问题充分暴露之日,也便是问题解决之时。

两位德国的病理学家率先在溶血的问题上取得了认识上的突破。1874年,埃米尔•潘弗克(Emil Ponfick,1844—1913)在描述异种输血后发生的溶血反应时,首先提出那种病人输血后排出的深颜色的尿不是血尿,而是血红蛋白尿。他最早提出血红蛋白一词,认为患者尿中的血红蛋白来源于供血者的血球破坏。他警告波罗的海医师协会要警惕异种输血的危险。

伦纳德•兰多伊斯(Leonard Landois,1837—1902)对既往大量输血病例进行了分析,并结合自己的研究于1875年发表了输血研究论文,提出如果一种动物的血细胞进入另一种动物的血清中,血细胞就会发生凝集或崩解。他认为输血失败和死亡病例是由于“血液不合”导致的溶血反应。既然异种之间的输血会发生溶血反应,那么人与人之间那些失败的输血案例是不是也是由于同样的原因呢?从此,人们的思考和探索逐步集中到“溶血反应”这一问题上来,有关研究开始向纵深展开。经过几百年艰难的探索,以无数条枉死的人命为代价,输血术中最关键最核心的秘密终于要被揭开了。

1899年,英国病理学家塞缪尔•乔治•沙托克(Samuel George Shattock,1852—1924)发现,当正常人的红细胞进入肺炎病人的血清中时,将发生凝集。他认为这与近期学者发现的肥达反应(伤寒血清凝集试验,用以诊断伤寒副伤寒)是同一原理,并将此结果于次年发表在《病理学杂志》(Journal of Pathology)上,推断这是炎症患者特有的现象。

回顾这一发现,以我们今天的知识,不免要为沙托克万分遗憾了,他已经摸到了发现血型之路的大门口,却只在门缝瞥了一眼就跑开了。假如他继续扩大试验人群,用不同人的红细胞和血浆相混合,也许发现血型这一具有里程碑意义的世纪殊荣,就将归属于他了。可惜,虽然他也试验了健康人之间血清与红细胞的混合,其结果却恰恰支持了他最初的假设,因为他发现没有凝集现象的发生。

根据这一试验结果,我们不难推断出这一可能:在他前面的试验中,健康人与病人不是同一血型,所以他观察到了凝集现象,而后面仅以健康人为研究对象进行试验时,又恰好选的全是同一血型的人,因此没有发生凝集……真是好一个阴差阳错与造化弄人,如果说前人们在不知血型的秘密之前,异体输血因是恰好是同型输血而救人成功实属侥幸的话,那么因同样的原因而与血型的发现这一历史殊荣失之交臂的沙托克就实在是太不走运了。

走运的人是奥地利生物学家卡尔•兰德斯泰纳(Karl Landsteiner,1868—1943),1900年他仅用自己及五名健康同事的血液分别混合其红细胞和血清就找到了正确方向。他发现,各个体的血清不与自身红细胞发生凝集反应(如果自体的红细胞和自己的血清也要发生凝集反应,恐怕这个世界上早就没有几个活人了,统统得死于自发溶血),而他的两名同事之间的红细胞与血清交叉混合以后,则都会发生凝集反应。

兰德斯泰纳还发现他自己的血清可分别凝集两位同事的红细胞,而两位同事的血清并不能凝集自己的红细胞。原来红细胞与血清混合后是否会发生凝集并非如沙托克所猜测的那样是炎症患者特有的现象,而是另有可循的规律。根据混合后血细胞是否会凝集,兰德斯泰纳将血液分为 A、B、C 三型(其中C后被更名为O 型)。

他认为不同血型的血液,其红细胞各含有不同的凝集原,而血浆中又含有不同的凝集素,在输血时,如果特定的凝集原与相对应的血清凝集素狭路相逢,血液就会发生凝集,凝集成群的红细胞可以堵塞毛细血管,在补体的作用下红细胞即可发生溶血反应,此前数百年间因输血而发生的无数悲剧背后的神秘机制,终于被彻底揭示。

1901年,兰德斯泰纳发表了那篇有关血型分类的著名论文《正常人血液的凝集作用》。次年他的学生在更大的人群(155 例)中进一步证实,除了前述A、B、C三型外,还有第四种例外血型。这些人的血清与A、B、C红细胞均不发生凝集反应,但其红细胞可被A、B、C血清所凝集,表明其红细胞上存在 A、B两种凝集原,而血清中却没有可凝集A和B的凝集素。可兰德斯泰纳当时却认为这一发现只是一种例外情况,并没有将其作为一种独立的血型来考虑。

直到1906年,有学者再次负责对当时的研究报告进行复查确认时,才明确了第四种血型的存在——AB型。至此,ABO血型系统的四种血型才全部被发现。

随着近年来免疫学的进展,我们逐渐认识到红细胞凝集实际上就是一种免疫现象,凝集原就是抗原,凝集素就是抗体,红细胞凝集的本质就是抗原-抗体反应,而血型就是红细胞上特异抗原的类型。兰德斯泰纳不仅描述了人类红细胞表面抗原的差异,而且建立了免疫反应中的一个重要原则——即抗原及其相应的抗体不能同时存在于一个正常个体中。

历史发展至此,其余的事似乎理应水到渠成了,毕竟人类已经为输血这一技术付出了太多的代价。可事实却是,ABO 血型的重要性及其在输血中的意义并没有如我们想象中的那般很快引起人们的重视。

直到1911年美国血清学家Ottenberg 建立了临床鉴定ABO 血型方法,并建议选择ABO血型相符的血液相输, 这样才能避免输血反应。但这期间仍有一些学者在著述中无视同血型输血的理论,继续误导医生们的实践。

虽然几乎所有的人都厌恶流血与死亡,近代人类历史上两次大规模的群体性厮杀还是出现了,一个个鲜活的生命在流淌了大量的鲜血之后,绝望地死掉了。

血,血,血!只有安全地给大量失血的伤员及时输入血液,才有可能挽救他们的生命。由于战伤而大量失血的事件不断发生,用输血的方法挽救伤员生命的需要显得十分迫切。就这样,在疯狂杀戮进行的同时,就在那些大人物威风八面运筹帷幄的同时,尚有无数无名的医生,为挽救伤员进行着积极的探索和艰苦的努力。

二战时宣传输血的海报

二战时宣传输血的海报

于是一系列的进步先后出现:德国医学家率先利用兰德斯泰纳的理论,将凝集反应应用于输血前的配血试验,只有红细胞和血清混合后不发生凝集的人之间才能进行输血。此一项举措便挽救了大量伤员,该方法得以在战火中迅速推广。1914年至1915年间,比利时人、阿根廷人、美国人分别独立地找到了用枸缘酸纳使血液不凝固的方法,使血液可以离体保存,将人与人之间直接输血变为间接输血,这就使血库的建立成为可能。

1933年,苏联的列宁格勒医院建立了世界上首个血库,1937年美国芝加哥的库克镇医院建立了美国的第一个血库,甚至连苦难深重的中国也在1944年于昆明建立了第一个血库——军医署血库,以满足抗日战争对输血的需求,我们且以当时落后的中国为例,看看输血技术是如何在弥漫着杀戮与死亡气息的战场拯救救伤员的宝贵性命的。

位于昆明的这座血库是在美国医药援华会的帮助下建立的,血库主任为易见龙。该血库在昆明运行一年余,共采得血液总量约300万毫升,输血技术在滇西战役中初次显示效力,是年秋,一名军医从厮杀最艰苦的腾冲前线报告,在战地急救中接受过血浆输注的伤兵,只有百分之一殉国,凡得血浆救治之兄弟无一不称颂血浆之伟大……由于政治方面的原因,今天的中国人大都对这段历史不甚了了,极有限的文献提及这座军医署血库时也有意含糊其辞地将其改称为昆明血库。

输血技术终于在几次战火的洗礼中日臻完善。当我们回望这段一波三折的历史,在无尽的唏嘘感慨当中,不禁对血型发现之前那段输血的历史倍感惊讶——我们居然在黑暗里摸索着爬行了那么久!可是当血型终于被发现时,人们却没能及时认识到它对输血技术发展的深远意义。所幸,兰德斯泰纳的贡献并没有被忽略太久,在战火中猛醒过来的人类世界,于1930年将诺贝尔医学奖授予ABO血型的主要发现者兰德斯泰纳。

血型的故事到此并未结束,1939年,两位医生发现一位O型血的妇女在输入了她丈夫的O型血之后,她的血清居然可凝集其丈夫的红细胞,这却是为何?后来这位妇女又产下一个死胎,胎儿死亡的原因是发生了严重的溶血性贫血,这两者又有什么关系?

1940年兰德斯泰纳与另外一位合作者又发现了人类的另一个血型系统——Rh血型系统,在前面的例子中,该妇女为Rh阴性血,其丈夫是Rh阳性血(大多数人为这种情况),在第一次输血时,在该妇女的体内就生成了会攻击Rh阳性血细胞的抗体,此后,她在一生中都会不断产生Rh抗体作为其血液的一部分,当她怀孕时,如果胎儿恰好拥有了遗传自父亲的Rh阳性血,那么母体就会对这个胎儿造成攻击,导致其死于溶血。这一发现进一步提高了输血技术的安全性,并为防止Rh血型不合导致胎儿溶血死亡提供了理论依据。

继上述ABO血型系统和Rh血型系统之外,其他科学家们不久后又陆续发现了MN、P、K、Fy、Jk、Le、Diego等更复杂的血型系统,(P和MN血型系统也是兰德斯泰纳与其他合作者共同发现的)只不过这些血型系统通常不做常规检查,以至于很多临床医生也不甚熟悉,通常一旦发生难以解释的溶血反应,就必须做相应的检查以逐个排除。二战后白细胞抗原(HLA)系统的发现,更是为器官移植供体的选择提供了强大的安全保障,这项进步后来获得了1980年的诺贝尔生理学或医学奖。

更多新的血型系统的秘密所以能够被充分揭示,全是拜兰德斯泰纳所开创的血清学检测方法之所赐,这一系列研究也为近代免疫学的发展提供了重大帮助,他所开拓的研究领域和他的学术思想, 远远超越血型的范畴,深刻地影响着免疫学的发展。

据说兰德斯泰纳是个不喜欢张扬的人。得知自己获得诺贝尔奖时,他正在实验室里工作,后来一直忙到很晚才回家,夫人早已睡了。兰德斯泰纳甚至没有叫醒她,跟她分享这一从天而降的喜讯。面对媒体的采访,他告知记者,不希望在获奖正式文告之外加上任何赞美之词,以免有自吹自擂之嫌。

1939年,他成为洛克菲勒研究所的名誉退休教授,但他退而不休,还像从前一样以极大的热情专注于科研工作,直至1943年7月24日他在实验室工作心脏病突发时,其手中还擎着吸量管,这一天成了他最后的一个工作日,住进洛克菲勒研究所医院后,他还因担心他的试验而挣扎着想出院……这一回,他的愿望没能实现,两天后,他在这所医院里去世。

后人尊称兰德斯泰纳为血型之父,他的身形先后被印上了邮票和钞票。是他打开了血型研究的大门,在整个20 世纪,他的同道们共检测出25 个血型系统,包括270 多个血型抗原;是他使临床输血技术的安全性大大提高,因这项技术而获重生的人每年都以百万计。

1997年版奥地利1000先令钞票上使用了他在维也纳大学实验室工作的形象

1997年版奥地利1000先令钞票上使用了他在维也纳大学实验室工作的形象

奥地利发行的兰德斯坦纳邮票

奥地利发行的兰德斯坦纳邮票

2005年5月24日,在第五十八届世界卫生大会上,192个世界卫生组织成员过通过决议,将每年的6月14日定为国际性纪念日“世界献血者日”。

这一天是兰德斯泰纳的生日。他的功勋,世人不会忘记。

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One Response to “你揭晓了输血安全的奥秘,世人没有忘记你的功勋”

  1. 匿名说道:

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